来源：氨基观察
作者：武月
过去一年，美国生物医药VC几乎“全军覆没”，甚至跑输了XBI指数11个点，就连TOP级VC也堪堪跑赢指数5个点。
对投资者来说，这不是什么好消息，但对药企来说，这些VC手握重金，今年大概募集了250亿美元。
这意味着，未来他们可能会在一级市场大撒币。当然，资金愈发流向头部项目，1亿美元以上的融资占整体融资市场的65%。
手握重金的还有各大药企，强劲的现金和借债能力为他们提供了充足弹药，他们正在加速补强收购，买买买。
接下来，并购市场将依然活跃。
GLP-1是所有人必须参与的代谢和肥胖革命。除了颠覆制药业，甚至还会对食品饮料、美国就业和人力资源福利、药物分销模式带来巨大影响。
减肥药有多强？礼来、诺和诺德登顶，彻底改写制药TOP10市值榜单。过去三年，礼来、诺和诺德创造的价值，比所有新成立的biotech过去20多年来创造的价值，还要高。
尽管减肥药已经够猛了，但是相比人工智能、机器学习，还是小巫见大巫。
因为，英伟达当前的市值，基本等于前十大药企市值总和。果然，科技才是第一生产力。
除此之外，China成为不可忽视的存在。
尽管地缘政治风险不断，但在美国医药VC眼中，中国不仅是西方制药低成本、高质量的合作伙伴，更是正在成为全球专利药物创新的源泉。
以上，大概是全球顶尖的医药VC机构Atlas对2024年的总结。自2013年，Atlas连续都发布年度报告。
那么，关于2024年，Atlas到底是如何判断的，未来发展趋势又将如何？
/ 01 /
减肥药革命
第一个关键词就是减肥药。在Atlas合伙人之一Bruce Booth看来，这是一场必须参与的代谢和肥胖革命。
10年时间沧海桑田。2014年，4款减肥药物的减重效果微不足道，且副作用令人非常不安。因此，整个赛道的商业价值几乎为0。
到了2024年，美国人肥胖的情况并没有太大变化，甚至摆脱了肥胖高峰，但是减肥药的商业价值完全不同。礼来和诺和诺德的减肥药物，用效果彻底引爆了这一市场。
2024年，Zepbound和Wegovy的销售额达到160亿美元，并且Bruce Booth预计2034年GLP-1市场销售额可能达到1200亿美元。
现在还仅仅是减肥，GLP-1还有能治一切的潜力。如果从肾脏疾病开始，就会对健康产生巨大好处，比如，真正减少肝脏疾病中的不良肾脏事件，改善心脏疾病，减缓糖尿病进展速度，解决睡眠问题。除此之外，药企还在研究GLP-1降低阿尔兹海默症进展的风险。
以上种种，导致市场极度兴奋，目前有超过75种药物正在进行肥胖症临床开发，绝大部分属于GLP-1。
基于此，Bruce Booth将其称之为重塑制药行业的存在，并将其类比为70年代面世的他汀类药物。
1987年、1989年，默沙东推出了Mevacor和Zocor，随后BMS推出了pravachol，这些只是将他汀类药物带到了重磅炸弹的入口，辉瑞的Lescol和Crestor才是最终的赢家，占据了大头。他汀类药物中大部分价值是具有同类潜力的药物创造的。
药企也在研究他汀类药物其他的多效性，比如癌症、阿尔茨海默症，不幸的是，这些研究对整个他汀类药物的影响并没有超过边际影响；除此之外，还有联合疗法、pcsk9新机制的研发。Atlas表示，药企在那段时间，很难不加入这一潮流。
因为这是行业的主要增长动力，如果你不加入，就会落后。
这与当前的GLP-1很相似，诺和诺德、礼来有先发优势，但有很多药企紧随其后，很多投资机构也参与其中。
这是一场必须参与的代谢和肥胖革命，目前正处于早期阶段。
Atlas之所以称之为革命，是因为除了重塑制药业，可能还会诸多行业产生影响。
比如饮料和食品行业今年一年，加工食品消费就减少了60亿美元，这可能归因于GLP-1；再比如，丹麦50%的GDP增长由它驱动；
甚至这也在重塑美国的就业和人力资源福利，重塑药物销售模式，礼来等带头推进的线上药房，等一切尘埃落定，最终可能会改变行业的商业化和分销模式。
/ 02 /
中国创新崛起，并购加速
第二个关键词是，中国。
Atlas表示，尽管地缘政治因素存在，但毋庸置疑的是，中国是西方制药低成本、高质量的合作伙伴。
如下图所示，大多数研发阶段的公司都与不同的CXO展开合作，其中大多数组织来自中国。
曾经，中国是一个新兴的全球制药市场，但如今中国是全球专利药物创新的源泉，也是全球药企参与者的所在地，包括拜恩泰克这样有抱负的生物技术公司。
对西方药企来说，来自中国的创新至关重要。Atlas列举了大量与海外药企引进中国创新药的BD合作，比如康方生物头对头击败K药。
不仅是癌症领域，在自免、心脏代谢和其他疾病领域，交易也很多。
展望未来，随着更多中国创新成果的涌现，以及大药企补强收购的需求，各类交易或许还将继续活跃。
Atlas指出近年来并购交易活跃，2023年全球前20的大药企近半创新来自外购。今年以来，大药企更是一直在进行补强收购。
尽管BD合作交易数量下降，甚至低于10年前的水平，但是预付款数额巨大，几乎是10年前的2倍。
关于并购市场的未来，Atlas认为前景可期待，因为这些大药企弹药充足。
/ 03 /
AI/ML，比减肥药更强的存在
第三个关键词是人工智能和机器学习。这个领域同样热闹非凡，炒作与价值并存。
2014年，最热门的项目之一是RECURSION，它们的愿景是希望在10年内推出100个临床项目。
Atlas认为，这在当时很令人难以置信。因为创新药研发本身难度很高，成立10年、拥有五种药物临床的生物科技公司都是令人难以置信的生产力。
而人工智能的出现改变了一切，它对药物研发的过程产生针对性影响。比如阿尔法折叠帮助预测蛋白质结构。
在临床前开发能够预测毒性或创造更好的药物生产路线，筛选患者；
注册临床实验阶段，帮助编写监管文件撰写，这是大型语言模型的明显优势领域。
但从根本上来说，考虑到人类生物学的复杂性和海量数据集的缺失，Atlas认为人工智能和机器学习对药物研发的影响，将更可能是进化而并非革命。
换句话说，人工智能更可能是辅助，提升效率，而不是彻底改变药物研发流程，我们也不会看到药物发现从多年的过程缩短至几周或几天。
尽管如此，Atlas强调所有人都必须关注人工智能的动态与演变。因为，这是一个比减肥药更强的存在。
减肥药有多强？过去5年，大型科技股上涨150%，标普500指数上涨约100%，与之相比，大型医疗保健指数落后，XBI更是明显落后。
但是，与减肥药相关的药企股价表现十分亮眼。Atlas将其命名为肥胖5，包括礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的biotech，年内涨幅达93%。这是科技领域7巨头今年所显示的平均涨幅的两倍。
GLP-1已经重塑了制药行业市值排行榜。
如下图所示，2014年至2019年，制药五巨头的排名并没有真正变化，但是到了2024年，礼来、诺和诺德异军突起，直登榜首。要知道，礼来2014年压根不在榜上，辉瑞则跌到了第十。
如果仅看过去3年，礼来和诺和诺德的市值飙升幅度更是惊人。
2000年以来，有700多家生物技术公司上市，其中300家仍在交易，如果再加上另外300家公司的并购价值，整体略高于3500亿美元，这些公司带来的价值不到1万亿美元。
而礼来和诺和诺德在过去3年创造的价值，比所有新成立的生物技术上市公司20多年来创造的价值，还要高。
尽管减肥药已经够猛了，但是相比人工智能、机器学习，还是小巫见大巫。
英伟达当前的市值，基本等于前十大药企市值总和。
但收入层面，前十大药企的收入约为5000亿美元，英伟达只有60亿美元。
/ 04 /
自免爆发与肿瘤免疫回归
自免市场正在爆发。通过过去10年的回顾，Altas认为我们正在进入一个全新的阶段，大量新产品有可能涌现。
如下图所示，24个热门靶点，几乎每个都有10个以上的产品在研，竞争十分激烈。
但这并不影响药企的热情，因为自免市场具有巨大的商业前景。这也是为什么近两年发生了大量自免药物的并购，总额超过400亿美元。
肿瘤免疫的研发活力正在重新显现。
10年前，PD-1的出现，我们进入了肿瘤免疫治疗时代。Altas认为，不幸的是，在PD-1成功后，它成为了我们多年来看到的几乎每个宣传片的主要内容。
特别是K药引发了人们对于PD-1研发热潮。然而，花费了数亿美元的试验，几乎没有带来新的变革突破。今年，基因泰克还关闭了肿瘤免疫学部门，将其合并回肿瘤学。
10年后，令人兴奋的是精准肿瘤学已经回归，ADC、双抗、分子胶、T细胞接合器，研发如火如荼。
这背后是各类新机制模式的增长。从mRNA到CRISPR到TPD。当然，考虑到制造与分销的复杂性，最终也只有少数赢家；相比生物制剂，口服药依然是很多患者的首选。
在这样背景下，药物研发的效率仍在下滑。过去10年，药物研发成本已经由13亿美元上升至23亿美元，注册试验所需要的时间也由16.2个月增长至25.3个月。
新药研发上市成功率从2014年的15%降至10.8%。而从药物价值来看，峰值也有所下降。当今排名前20的药企公司平均管道价值，在过去10年下降了31%。
/ 05 /
资本周期的起伏
今年，大型医疗保健指数、XBI依然落后标普指数及科技股的表现。
但是，Atlas预计9月份以来美联储降息，到明年7月份将下调约200个基点，这对于生物科技行业是一个利好。
这样的利率水平能够从场外带来资金。目前，场外资金处于历史最高水平，随着利率的降低，这些资金将回流股市。
事实上，今年VC已经募集了相当多的资金，接近250亿美元。
只不过，医药VC的回报表现，一言难尽。
过去一年，市场上包括头部基金在内的所有基金，无论是相比XBI指数还是相比罗素2000指数，回报率都不理想。当然，如果看5年数据，头部基金的回报率还是有吸引力的。
Bruce Booth直言，这取决于你所选择的基金经理，毕竟他们始终是风投业务价值的重要驱动因素。
整体来看，VC、IPO在医药融资市场的比重变化并不大，除了2015年、2018年市场泡沫，及大流行泡沫加剧出现了一些峰值，其他时间大致相同。
尽管医药市场情绪尚未彻底扭转，但是，如果从二级市场融资角度来看，今年一季度的融资额其实是有史以来第二高。而今年以来，大多数药企的融资是机会主义融资，即围绕新数据、新进展而获得融资。
估值方面，今年完成的融资基本是持平或下跌的情况。同时，资金愈发流向头部项目，其中1亿美元以上的融资占整体融资市场的65%，远超2014年的情况，这也推动平均融资额的增长。
而融资平均值与中位数间的差距达到了10年之最，这也意味着资本集中在更少的公司上。
IPO方面，相比2022年已经明显好转，但落后于过去10年大部分时间，平均每个季度10-15次IPO的表现。
IPO前估值4.5亿美元，相比10年前增长了3倍；一个明显的区别在于，今天的估值更多是受到临床后期阶段资产的支撑。也就是说，市场更加青睐晚期项目。
无论是一二级市场融资还是IPO，市场正在逐步好转，回归常态。但是，Atlas依然发出了警告。
Atlas从药企人员流动（跳槽减少）以及其他成本的下降，向我们展示整个市场依然处于降温之中。
比如，药企正在勒紧腰带，无论是办公场地还是GMP工厂场地的需求均大幅下降。对新租户来说，这可能是近20年来最好的时候。
再比如，投行收取的费用也在下降，比如并购的交易费用下降了40%。在金融服务方面，IPO募资规模也缩水25%左右。
因此，Atlas建议每个人都要对此做出反应，更加保守，勒紧腰带。
就像Bruce Booth在报告开篇所说的，“愿你生活在有趣的时代”。
