病毒入侵人体的神秘面纱终于被揭开了。
研制出新冠肺炎的疫苗，无疑将是一个漫长的过程，而在这一过程中，科学家们首先需要迈过去的“坎”就是要弄明白新冠病毒表面蛋白（S蛋白）与人体细胞受体（ACE2蛋白）的结构，以及病毒侵入后的复合物结构（两种蛋白质结合过程）。
今天（2月21日），在BioRxiv上，西湖大学又发布了关于新冠肺炎的最新研究成果，揭示了病毒侵入人体细胞后的复合物结构。
在短短十天时间内，我们相继看见了S蛋白结构、ACE2蛋白结构的研究成果，以及基于两项成果发布的复合物结构，这为后期的疫苗研制奠定了非常坚实的基础。
西湖大学发布复合物结构，揭开新冠病毒入侵人体的神秘面纱
新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2蛋白的结合。简单来说，是S蛋白“劫持”了原本用于控制血压的ACE2，通过与它的结合入侵人体。
基于此前美国Jason S. McLellan团队研究的S蛋白结构和自己研究出的ACE2蛋白结构，周强实验室进一步解析出ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构，整体分辨率2.9埃，其中S蛋白RBD部分的分辨率为3.5埃。
周强实验组发现，在形态上，新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2，这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。
进一步分析，研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。这得出了与此前Jason S. McLellan研究组相似的猜测：在ACE2的结合能力上，新冠病毒和SARS不一样，这种结合能力影响了病毒的传染力。
S蛋白与ACE2蛋白
当然，复合物结构能够快速被解析出，这还要得益于近几日各国科学家们对病毒入侵过程中的关键蛋白质——S蛋白和ACE2蛋白的解构，以及成果的及时分享。
· Jason S. McLellan研究组解析出S蛋白结构
其中S蛋白全称为spike glycoprotein（刺突蛋白），它是位于新冠病毒最外层包膜上的糖蛋白，与病毒的吸附和侵入有关。
2月15日，美国卫生总署(NIH)与德克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组在预印版平台bioRxiv发表了研究成果，解析了他们利用冷冻电镜技术分析出的新型冠状病毒表面S蛋白近原子结构。2月19日，该研究成果被《Science》杂志收录并正式刊发。
论文显示，新型冠状病毒是利用高度糖基化的同源三聚体S蛋白进入宿主细胞，即S蛋白经历结构变化将病毒融合进入宿主细胞的细胞膜。此过程包括病毒的S1亚基结合到宿主细胞受体上，引发三聚体不稳定性的发生，进而造成S1亚基脱落S2亚基形成高度稳定的融合后结构。
为了对新型冠状病毒的S蛋白预融合的结构进行解析，他们通过对已经公开的2019-nCoV的序列进行亲和层析和凝胶排阻层析，从而实现体外蛋白纯化，而在收集和处理3207张蛋白图像后，研究者们实现了对蛋白的3D结构重组，获得了3.5埃分辨率、受体可结合状态下的S蛋白结构。
通过该结构分析，作者们发现S1亚基中的RBD（受体结合结构域）经历铰链类似运动，在靠近三聚体的中央部位上，S蛋白中3个RBP（RNA结合蛋白）中的1个会向上螺旋突出从而让S蛋白形成能够轻易与宿主受体ACE2结合。研究者发现，与SARS-CoV的S蛋白结构相比，新型管冠状病毒中RBD结构更靠近三聚体的中央部位，因此传染性更强。
随后，该研究作者就将把这一结构的原子“坐标”数据发送给世界各地数十个研究小组，这些研究小组正致力于研发针对新型冠状病毒的疫苗和药物。
· 周强实验室解析出ACE2蛋白的全长结构
而ACE2全称为“血管紧张素转化酶2”，是人体内一种参与血压调节的蛋白，广泛存在于肺、心脏、肾脏和肠道等部位。对此，西湖大学特聘研究员陶亮解释，“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2就是这间房屋的’门把手’；S蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”
2月19日，西湖大学周强实验室在预印版平台bioRxiv上线了自己的研究成果，他们利用冷冻电镜技术成功解析此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构。
最后
不仅仅是周强、Jason S. McLellan和齐建勋研究组，在结构分辨率上，晶体学家们也在紧锣密鼓地攻坚同一问题，力求获得更高的分辨率。
