铜催化的末端联烯与1,3-二羰基化合物区域和立体选择性烯丙基化_

文章作者：琬琰郎

近年来，联烯（丙二烯）化合物在有机合成化学领域受到了特别的关注。在与其有关的反应研究中，丙二烯的氢化官能化包括简单亲核试剂对丙二烯的加成，能以一种原子经济性的方式得到相应的烯丙基化合物。由于起始烯丙基底物上无需存在离去基团，此方法已经成为传统烯丙基取代方法的替代者。近来，利用过渡金属催化的丙二烯氢化官能化选择性构建C-N键已有报道[1]。然而，通过对丙二烯氢化烷氧基化或氢化羧基化构建C-O键的方法很少[2]。后者也能通过过渡金属催化的丙二烯与碳负离子亲核试剂偶联构建C-C键以选择性地合成相应的支链或直链烯丙基衍生物（Scheme 1）。

1994年，Yamamoto课题组[3]首次报道了钯催化活化亚甲基和次甲基化合物与丙二烯末端碳的加成反应，该反应具有区域和立体选择性。其他课题组[4,5]则扩展了碳亲核试剂的范围（Meldrum酸，丙二酸酯和β-酮酯）。Yamamoto课题组证实[6]，丙二烯的电子和空间因素对反应的区域选择性有影响。例如，不同的研究表明，烷氧基丙二烯与Meldrum酸或其他1,3-二羰基化合物的反应可以选择性加成在含有烷氧基的碳上（Scheme 1）。另一方面，Luo及其同事[7]开发了一种在手性胺/非手性钯催化体系下，利用含α-支链的β-酮羰基亲核试剂对映选择性加成在丙二烯末端的方法。另外，Breit等人[8]使用铑-手性膦配体催化体系实现了1,3-二羰基化合物与丙二烯的区域和对映选择性加成。

（来源：Organic Letters）

在此前的文献中，仅描述了基于钯和铑的催化体系用于碳亲核试剂（亚甲基活性化合物）与丙二烯之间的烯烃化反应（Scheme 1），而铜催化的1,3-二羰基化合物与丙二烯之间的烯烃化反应未见报道。近日，法国查尔斯·格哈特蒙彼利埃研究所Marc Taillefer和Florian Monnier课题组在Organic Letters上发表了铜催化的末端联烯与1,3-二羰基化合物区域和立体选择性烯丙基化反应（DOI:10.1021/acs.orglett.8b00575）。

作者首先研究了N-烯丙基-2-吡咯烷酮1与丙二酸二乙酯a在Table 1所示的各种催化条件下的模型反应。作者测试了1与a在Cu(CH3CN)4PF6催化的反应（Table 1, entry 1），发现获得产品1a需要碱参与（Table 1, entries 1−4）。与氢化氨化条件相比，1的碳氢化反应需要在100 ℃下加热活化才能得到中等收率的1a（Table 1, entries 2−4）。随后作者筛选了不同的碱如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3和t-BuOK等，发现Cs2CO3效果最佳。然后对几种铜源如CuI，Cu(CH3CN)4PF6，Cu(OTf)2和 Cu(acac)2等进行了筛选，实验显示CuI比其他铜源更有效。因此，铜催化体系首次实现了用丙二烯1进行丙二酸二乙酯的烯丙基化，并以良好的收率形成所需的γ,δ-不饱和二酯1a。最终，作者确定了最佳反应条件：2 mol % of CuI与1当量的Cs2CO3在100 °C 反应18 h。

（来源：Organic Letters）

在确定最佳反应条件之后，作者筛选了碳氢化反应1,3-二羰基化合物的适用范围（Scheme 2）。甲基丙烯酸甲酯和乙酯与1的反应分别在2 mol %的CuI催化剂下以较高分离收率得到1a和1b。另一方面，β-酮酯c和1,3-二酮d，f需要稍高的CuI负载量（10 mol %）才能以较高的分离收率得到相应的产物。令人惊讶的是，经硅胶纯化后单羰基化合物1e的收率能达到54%。值得注意的是，丙二腈及其衍生物在这些条件下不起反应。

（来源：Organic Letters）

接下来，作者测试了几种类型的末端N-丙二烯基化合物2-12以探索该反应的耐受性（Scheme 3）。首先测试的是几种环状内酰胺2-5与丙二酸乙酯a的反应，均以较高的分离收率得到了目标化合物。实验结果表明N-烯丙基唑是加氢反应的良好候选物。然后，作者用多种碳亲核试剂如丙二酸酯a和β-酮酯c测试了1-丙二烯基-1H-苯并三唑6和丙二烯三唑7。由于在100 ℃下N-烯丙基唑类化合物会快速分解，因此需要将反应温度降低至50 ℃以获得预期产物。最终，将该反应的范围扩展到许多不同的受保护的N-苯基-N-亚烷基衍生物8-13与丙二酸二苯酯a，β-酮酯c和1,3-二酮d反应，均以较高的收率得到了预期产物。作者利用1H NMR谱确证了所有分离产物中双键具有E构型。

（来源：Organic Letters）

结语：

作者首次实现了铜催化的碳亲核试剂1,3-二羰基化合物的烯丙基化反应，此方法不需要任何额外的配体，允许进行碳氢化的N-烯丙基衍生物底物适用范围广，并且具有高度区域和立体选择性。此外，以中等到极好的收率合成的γ,δ-不饱和二羰基化合物具有很高的价值。

参考文献：

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