Cell :蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景,中国人蛋白质组计划再下一层

Cell :蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景,中国人蛋白质组计划再下一层
2020年07月10日 22:12 弗雷赛斯-freescience

自 21 世纪以来,生命科学各类计划一直由欧美国家领导,由美国牵头的人类肿瘤基因组计划(TCGA),在过去十几年里描绘了数十种肿瘤的基因组变异图谱,绘制了癌症的基因组「地形图」,为人类对癌症的理解做出了巨大的贡献,也催生了美国的「精准医疗计划」和「肿瘤登月计划」。

蛋白质作为生命活动的执行者,和基因相比应该与疾病有更直接的关联,而作为后基因组时代的蛋白质组学在中国的发展一直保持着与国际齐头并进的态势。2014 年启动的「中国人类蛋白质组计划」(CNHPP)通过绘制人类十大恶性肿瘤的蛋白组「地形图」试图在蛋白这个更高级的维度上理解肿瘤,揭示肿瘤的分子机制,寻找治疗靶标。 

 7 月 9 日,Cell 在线发表了由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作。在此项研究中,中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)贺福初院士团队、汪宜研究员团队,国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士肖汀研究员团队,上海交通大学李婧教授等团队,在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。

图片来源:Cell

肺癌是我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在我国,每年肺癌发病人数超过 70 万,死亡人数超过 60 万。肺腺癌是非小细胞肺癌的主要病理类型,约占所有肺癌的一半。相比于其它肺癌病理类型,肺腺癌中非吸烟人群的比例明显偏高,发病机制复杂。肺腺癌的早发现、早诊断、早治疗对于改善患者的预后具有至关重要的意义

研究工作对 103 例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析,最终共鉴定到 11,119 个蛋白产物和 22,564 个磷酸化修饰位点,同时整合临床信息和基因组特征数据分析,深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景。该研究首次从蛋白质水平系统描绘了肺腺癌的分子图谱,并发现了与病人预后密切相关的分子特征,特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因(TP53 和 EGFR)突变人群的蛋白质分子特征

图片来源:Cell

究人员进一步利用蛋白质组表达谱数据将肺腺癌分为三个蛋白质组亚型(I 型、II 型、III 型)。其中,I 型与细胞代谢和肿瘤微环境密切相关,临床信息显示该型主要为临床早期人群,并且预后最为良好;III 型与细胞稳态及增殖密切相关,其主要为临床中后期人群,呈现出肿瘤分化程度较低,基因突变负荷较高等特征,并且预后最差;II 型则是 I 型和 III 型的过渡状态,这部分人群预后程度介于 I 型和 III 型之间。

结合磷酸化修饰谱数据分析此项研究还揭示不同亚型群体间激酶活性的特征,为肺腺癌的更精准分型和治疗提供依据。为了进一步探索研究工作在肺腺癌临床诊断和治疗中的潜在应用价值,此研究还筛选到 27 个具有血清学检测价值的肺腺癌潜在预后标志物及若干个针对肺腺癌以及其特定突变亚型的潜在药物靶标。通过对代表性标志物 HSP90 beta 进行较大规模的独立人群的血浆样本确证,发现其蛋白质浓度与肺腺癌不良预后密切相关。这些研究结果为肺腺癌的病理机制解析、精准诊断及治疗提供了重要科学线索和理论支撑。

该工作首次大规模、系统性构建了肺腺癌的蛋白全景图和分子亚型特征,揭示了中国人肺腺癌的分子特征及预后和诊疗生物标志物,为肺腺癌的精准医疗提供了重要资源和线索。该工作是「中国人蛋白质组计划」继肝癌、胃癌工作之后取得的又一重大成果,也是中国科学家主导的 「蛋白质组学驱动的精准医学」的又一次重大突破,具有广泛的社会意义,更预示着蛋白质组学在精准医学中的独特性和重要性。

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值得一提的是同期 Cell 上由 「国立」台湾大学附属医院 Yu-Ju Chen 研究组牵头发表了另外一篇文章题为 Proteogenomics of Non-smoking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression通过一组非吸烟早期肺腺癌患者的蛋白质组与基因组的分析,揭开了早期肺腺癌中独特的驱动因素和生物标记以及性别相关的差异

图片来源:Cell

文章首次展现了东亚人群中非吸烟肺腺癌患者的蛋白质基因组学景观,鉴定出与肺腺癌发生发展过程中相关的年龄、性别以及环境致癌物风险因素,并通过蛋白质组特征对肺腺癌早期阶段进行临床分类,同时通过蛋白质网络鉴定出肿瘤发生特点、肿瘤细胞标记物以及药物靶点等。

总的来说,这项研究揭示了肺腺癌早期肿瘤进展的分子结构和特征,并可能为东亚地区控制非吸烟肺癌的精准医疗开辟道路

除此之外临床蛋白质组肿瘤分析联盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)牵头在同期发表了也发表文章题为 Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma通过多组学的方式对肺腺癌蛋白质基因组学方面进行了解析,并通过其不同免疫特征建立了不同的肺腺癌分型

图片来源:Cell

文章通过磷酸化蛋白质组学方式鉴定出 ALK-fusion 作为诊断标记物和靶点的潜力。除此之外,作者们还鉴定得到了多个药物靶点。肺腺癌肿瘤标记物蛋白磷酸化和乙酰化修饰也可能参与其中。

总的来说,三篇 Cell 文章齐发,通过基因组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、全外显子组学等多组学方式对肺腺癌的特征进行总结和描述,建立更精细的肺腺癌分型,为肺腺癌在临床方面的治疗、药物开发以及精准医学的发展提供强大的生物信息学资源助力。

作者介绍

中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院肖汀研究员、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)贺福初院士、上海交通大学李婧教授以及军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)汪宜研究员为该论文的共同通讯作者中国科学院上海药物研究所博士后徐骏宇、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)博士后张春潮、国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院博士生王想、中国科学院上海药物研究所助理研究员翟琳辉以及上海交通大学博士生马一鸣为该论文共同第一作者

军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)钱小红研究员秦钧研究员、国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士毛友生主任、首都医科大学宣武医院张毅主任、天津宝坻医院王广舜主任、复旦大学王飞教授等团队也参与了该研究工作。该研究得到了科技部 「973」 计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、协和创新工程、国家自然科学基金重大研究计划、中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等项目资助

参考文献

1, Jun-Yu Xu,. et al. Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell 2020, DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.0432

2,Yi-Jun Chen,. et al.Proteogenomic Landscape of Early Stage Non-smoking Lung Adenocarcinoma in East Asia. Cell. 2020, doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.012

3,Michael A. Gillette,. et al. Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell 2020, DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.0134, Ying Jiang et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature 2020, DOI: 10.1038/s41586-019-0987-8

5,Sai Ge., et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Communications. 2018. DOI: 10.1038/s41467-018-03121-2

图来源:Cell 封面图片

本文由丁香学术整合自 Cell Press 细胞科学,精准医学与蛋白组学,BioArt 等

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-浙江大学硕博创建于2015年

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