2022年代谢重编程的10种研究思路（下篇）_

细胞代谢重编程是细胞为满足能量需求，通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制，其不仅能帮助细胞抵御外界胁迫，还能赋予细胞新的功能。肿瘤发生过程中的“瓦伯格效应（Warburg effect）”是目前研究最为广泛的细胞代谢重编程模式之一，即肿瘤细胞通过改变能量代谢方式以快速适应低氧、酸性、营养物质缺乏等微环境而快速增殖的现象，在其它疾病中，代谢重编程现象也普遍存在，包括糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等，与疾病的发生与进展息息相关，且其相关信号通路上的关键蛋白也可成为药物的作用靶点。

近年来，以代谢重编程为研究对象的高分文章不断涌现，而且近几年国家自然科学基金的资助项目中，代谢重编程相关项目的比例呈指数增长。说明代谢重编程已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。

小编为大家整理了10篇近期发表的代谢重编程相关高分文章【接上期：2022年代谢重编程的10种研究思路（上篇）】，另附每篇文章的分子机制图和原文链接，有助于了解最新的代谢重编程研究思路，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。

6. The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming

Cell Metab（IF 27.287）

Pub Date: 2022-03-15

分子机制：糖酵解重编程通过表观遗传重塑额外控制炎症基因表达。葡萄糖转运蛋白 GLUT3 对于自身免疫性结肠炎和脑脊髓炎模型中 Th17 细胞的效应功能至关重要。在分子水平上，GLUT3 的消融减少了 Th17 细胞介导的免疫反应，并保护小鼠免受自身免疫性结肠炎和脑脊髓炎的侵害。GLUT3 依赖性葡萄糖代谢通过组蛋白乙酰化控制核胞质乙酰 CoA 的产生和细胞因子反应的表观遗传调控。代谢组学、表观遗传和转录组学分析将 GLUT3 与线粒体葡萄糖氧化和 ACLY 依赖性乙酰辅酶 A 的生成联系起来，作为炎症基因表达的表观遗传调控的限速步骤。这些研究结果表明，抑制 GLUT3 依赖性乙酰辅酶 A 的生成是减轻 Th17 细胞介导的炎症性疾病的有希望的代谢检查点。

原文链接：https://www-sciencedirect-com.proxy.library.carleton.ca/science/article/pii/S1550413122000870?via%3Dihub

7. Phosphorylated NFS1 weakens oxaliplatin-based chemosensitivity of colorectal cancer by preventing PANoptosis

Signal Transduct Target Ther（IF 18.187）

Pub Date: 2022-02-28

分子机制：代谢酶在代谢重编程中具有不可或缺的作用，它们的异常表达或活性与化学敏感性有关。半胱氨酸脱硫酶 (NFS1) 是铁硫 (Fe-S) 簇生物发生中的限速酶，NFS1的缺失显著增强了结直肠癌（CRC）细胞对奥沙利铂的敏感性。体外和体内结果表明，NFS1 缺乏与奥沙利铂协同作用通过增加细胞内活性氧 (ROS) 的水平来引发 PANoptosis（细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡）。此外，基于奥沙利铂的氧化应激增强了 NFS1 丝氨酸残基的磷酸化水平，从而在奥沙利铂治疗期间以 S293 磷酸化依赖性方式预防 PANoptosis。此外，在肿瘤组织中发现了受 MYC 转录调节的 NFS1 的高表达，并且与 CRC 患者的生存率低和对化疗的低敏感性有关。这些研究结果揭示了NFS1 在奥沙利铂敏感性中的潜在机制，并将 NFS1 抑制确定为改善基于铂的化疗治疗 CRC 的结果的有希望的策略。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8882671/

8. Cell-Specific Metabolic Reprogramming of Tumors for Bioactivatable Ferroptosis Therapy

ACS Nano（IF 15.881）

Pub Date: 2022-03-22

分子机制：该研究报告了一种基于临床测试成分的组合策略，通过协同 GPX4 抑制和具有铁蛋白吞噬功能的 Fe2+增强，选择性地诱导代谢重编程的肿瘤细胞中的铁死亡。叠氮基首先使用8ArmPEG-SS-AC3ManNA纳米组件以生物响应的方式在肿瘤细胞中脱壳，通过代谢糖工程引入肿瘤细胞。表达叠氮基的肿瘤细胞可以通过生物正交点击反应与DBCO-8ArmPEG-SS-DHA@RSL3纳米组件发生特异性反应，其中纳米组件装载了铁死亡诱导剂 RSL3 和铁蛋白吞噬引发剂二氢青蒿素 (DHA)，并可以以生物响应方式释放它们。DHA 引发的铁蛋白吞噬可以降解细胞内铁蛋白以释放储存的铁物质，并与 RSL3 介导的 GPX4 抑制合作以增强铁死亡治疗。这种肿瘤特异性铁死亡诱导策略提供了一种普遍适用的治疗方法，特别是针对缺乏可靶向内源性受体的肿瘤。

原文链接：https://pubs-acs-org.libaccess.fdu.edu/doi/10.1021/acsnano.1c09480

9. High-throughput glycolytic inhibitor discovery targeting glioblastoma by graphite dots-assisted LDI mass spectrometry

Sci Adv（IF 14.143）

Pub Date: 2022-02-18

分子机制：该研究使用石墨点辅助激光解吸/电离质谱作为综合药物筛选和药代动力学平台 (GLMSD)，发现了一种靶向胶质母细胞瘤的糖酵解抑制剂。首先将 240,000 种化合物的初始库缩小到 40 种，并确定了五个以前未知的化合物作为有潜力的己糖激酶 2（HK2）抑制剂。最好的抑制剂 (Compd 27) 可以调节 U87 胶质瘤细胞中重编程的代谢途径（中位抑制浓度 ~ 11.3 μM）以抑制肿瘤。协同 Compd 27 和替莫唑胺实现了在皮下和原位脑肿瘤中对胶质母细胞瘤的高效治疗。这些研究结果表明该糖酵解抑制剂可以作为针对恶性肿瘤重编程代谢的个性化药物，GLMSD能够为下一代人工智能辅助药物开发提供大量高质量数据。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4923

10. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease

Cell Metab（IF 27.287）

Pub Date: 2022-03-11

分子机制：小胶质细胞的促炎激活是阿尔茨海默病 (AD) 的标志，这一过程涉及从氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解的转变。AD 小鼠模型 (5XFAD)小鼠和 AD 个体的脑样本中组蛋白乳酸化水平均升高，且与 Aβ 斑块相邻的小胶质细胞中 H4K12la 水平升高。这种乳酸依赖性组蛋白修饰在糖酵解基因的启动子处富集并激活转录，从而增加糖酵解活性。最终，糖酵解/H4K12la/PKM2 正反馈回路加剧了 AD 中的小胶质细胞功能障碍。PKM2 的药理学抑制减弱了小胶质细胞的活化，而 PKM2 在小胶质细胞中的特异性消融改善了 AD 小鼠的空间学习和记忆。这些研究结果表明，糖酵解/H4K12la/PKM2正反馈回路的破坏可能是针对AD 的潜在治疗方法。

原文链接：https://www-sciencedirect-com.proxy.library.carleton.ca/science/article/abs/pii/S1550413122000857?via%3Dihub

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1. Gut microbiota production of trimethyl-5-aminovaleric acid reduces fatty acid oxidation and accelerates cardiac hypertrophy

Nat Commun（IF 14.919）

Pub Date: 2022-04-01

分子机制：N,N,N-trimethyl-5-aminovaleric acid (TMAVA)，通过肠道微生物群衍生自三甲基赖氨酸，在前瞻性心力衰竭队列（n = 1647）中随着心脏死亡率和移植风险的逐渐增加而升高。TMAVA 治疗加重了高脂饮食喂养小鼠的心脏肥大和功能障碍。脂肪酸氧化 (FAO) 降低是患病心脏代谢重编程的标志，并导致心肌能量受损和收缩功能障碍。蛋白质组学发现 TMAVA 扰乱心脏能量代谢，导致抑制 FAO 和心肌脂质积累。TMAVA 与 γ-BB 竞争结合 BBOX，并抑制肝脏中 γ-BB 的内源性肉碱合成以及肾脏和心脏中 OCTN2 的摄取。肉碱水平降低会抑制游离脂肪酸（FFA）氧化，导致心肌脂质积累。随后，脂毒性导致过度的氧化应激和线粒体功能障碍。在 FFA 氧化被抑制的情况下，葡萄糖代谢可能会出现补偿性增加。而外源性肉碱补充剂能够逆转TMAVA 诱导的心脏肥大。这些研究结果表明，肠道微生物群衍生的 TMAVA 是通过抑制肉碱合成和随后的 FAO 导致心脏肥大发展的关键决定因素。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29060-7.pdf

2. Sirt6 reprograms myofibers to oxidative type through CREB-dependent Sox6 suppression

Nat Commun（IF 14.919）

Pub Date: 2022-04-04

分子机制：扩大骨骼肌的运动能力是对抗肥胖相关代谢疾病的新兴策略，这可以通过将骨骼肌纤维转变为慢肌氧化型来实现。Sirt6 是一种抗衰老组蛋白去乙酰化酶，在调节肌纤维结构向氧化型方面至关重要，并且 Sirt6 激活剂可以是一种运动模拟物。骨骼肌中 Sirt6 的遗传失活减少，而其转基因过表达增加了小鼠的线粒体氧化能力和运动表现。从机制上讲，Sirt6 通过增加 CREB 的转录来下调 Sox6，Sox6 是慢纤维特异性基因的关键抑制因子。Sirt6 的表达在长期运动的人中升高，与运动训练的对照组相比，用 Sirt6 激活剂治疗的小鼠运动耐力增加。这些研究结果表明， Sirt6 是将肌纤维成分重编程为氧化型和改善肌肉性能的分子靶标。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29472-5.pdf

3. An SCD1-dependent mechanoresponsive pathway promotes HCC invasion and metastasis through lipid metabolic reprogramming

Mol Ther（IF 11.454）

Pub Date: 2022-03-28

分子机制：硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是一种机械响应酶，可重新编程HCC细胞脂质代谢。SCD1 表达/活性的遗传和药理学抑制改变了细胞脂质组成，进而损害了质膜流动性并抑制了 HCC 细胞对高基质刚度的体外侵袭性运动。SCD1的敲低抑制了体内HCC的侵袭和转移。相反，SCD1 的过表达或其产物油酸的外源性给药增强了质膜的流动性，并挽救了在软基质上培养的 HCC 细胞的体外侵袭性迁移，模拟了高基质刚度所施加的影响。在人类 HCC 组织中，胶原蛋白含量（基质硬度增加的标志物）和 SCD1 表达增加都与 HCC 患者的不良生存率有关。这些研究结果揭示了一种依赖于 SCD1 的机械反应途径，影响肿瘤微环境中的基质硬度，并通过脂质代谢重编程促进 HCC 侵袭和转移。

原文链接：https://www-sciencedirect-com.proxy.library.carleton.ca/science/article/abs/pii/S1525001622001757?via%3Dihub

4. Disruption of mitochondrial complex III in cap mesenchyme but not in ureteric progenitors results in defective nephrogenesis associated with amino acid deficiency

Kidney Int（IF 10.612）

Pub Date: 2022-03-24

分子机制：表达正弦眼相关同源框 2 (SIX2)的帽间充质祖细胞负责足细胞和除集合管外的所有肾单位节段的形成，而其中 QPC 的失活则会导致围产期因严重肾发育不良而死亡。这以 SIX2 祖细胞的增殖减少和它们不能分化成肾上皮细胞为特征。帽间充质祖细胞中的 QPC 失活诱导激活转录因子 4 介导的营养应激反应，并与肾脏三羧酸循环代谢物和氨基酸水平的降低有关，这对嘌呤和嘧啶的合成产生负面影响。相比之下，产生肾脏集合系统的输尿管树上皮细胞中的 QPC 失活不会抑制输尿管分化，并导致功能性肾脏发育，其尺寸更小。这些研究结果表明线粒体氧化代谢对于帽间充质来源的肾单位段的形成至关重要，但对于肾脏收集系统的形成却是可有可无的，揭示了肾脏发育过程中对代谢重编程的特定隔室需求。

原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(22)00212-5/pdf

5. Metabolic reprogramming in astrocytes results in neuronal dysfunction in intellectual disability.

Mol Psychiatry（IF 15.992）

Pub Date: 2022-03-25

分子机制： SNX27R196W（相当于人类 R198W）敲入小鼠发生了SNX27R198W 突变患者的病理表现， SNX27R196W破坏了SNX27 PX 结构域与内体磷脂酰肌醇-3-磷酸 (PI(3)P) 的结合，干扰其亚细胞定位，并抑制 GLUT1 的循环，导致星形胶质细胞通过 GLUT1 的葡萄糖摄取减弱，乳酸产生减少（代谢重编程的发生），使星形胶质细胞从稳态转变为反应性，随后导致突触功能的破坏和学习能力的缺陷，但这些缺陷能够被补充乳酸所逆转。重要的是，补充乳酸或生酮饮食可恢复 SNX27R196W小鼠的神经元氧化磷酸化并逆转认知缺陷。该研究发现了星形胶质细胞 SNX27 在维持葡萄糖供应和糖酵解中的关键作用，揭示了星形胶质细胞的代谢重编程破坏星形胶质细胞-神经元的相互作用，从而导致智力障碍（ID）的新分子机制，并且提出了一种通过恢复星形胶质细胞代谢功能来治疗 ID的可行策略。