迷你器官的大作用:微型实验室人脑揭示新冠影响

迷你器官的大作用:微型实验室人脑揭示新冠影响
2020年08月12日 12:36 人工智能读芯术

图源:europa

约翰·霍普金斯大学医学博士托马斯·哈通在实验室里培育的微小块状物看起来平平无奇,肉眼几乎不可视,仅能看到一些白色绵状斑点。这些由干细胞组成的微小结构被称为“微型大脑”或类器官,它们和五个月大的人类胎儿大脑类似,有像真实大脑一样自发进行脑电活动的神经元。

哈通及其团队正通过该类脑器官深入了解引发新型冠状肺炎病毒(SARS-CoV-2)。目前,有关大脑病毒易感性的发现令人担忧,哈通表示:“这简直就是雪上加霜。”

含有类脑器官的试管,摄于约翰霍普金斯大学动物替代试验中心

十多年来,科学家一直在培育类器官,而当前疫情下,它们因用于新型冠状病毒的研究而更加备受关注。

研究人员目前正对微型肺、肠、肝脏以及橡胶制的芯片器官(organs-on-chips)进行类似的测试。很多科学家依旧对该病毒一无所知,实验动物能提供给我们的信息也有局限,因为多数动物不会像人类一样感染新冠,而人类微型器官为研究病毒可感染细胞和感染对人体的损害提供了途径。

此外,由于类器官可以在实验室中大规模生产,它比研究动物更快捷和经济。科学家还用微型器官替代真正的器官,以测试治疗新冠的潜在药物。

早在新冠之前,类脑器官就曾帮助我们解开了另一个病毒之谜——为什么感染寨卡病毒的孕妇生下的婴儿大脑和头部较小?当科学家用微型大脑接触寨卡病毒时,他们发现那些仍在发育的神经元更易感该病毒。

哈通和他的同事参考了一些报告,关于部分新冠肺炎患者除呼吸症状外还出现了神经症状,他们想知道新型冠状病毒是否也会感染脑细胞。约翰·霍普金斯大学医学院博士后研究员C.科林·布伦正在进行此项研究。

为了应对危险的活性病毒,她穿上了防护服、鞋套,戴上了贴合手腕的医用手套和防护面罩,然后进入生物安全实验室,将类脑器官与冠状病毒相接触。她发现,冠状病毒会感染微型大脑并于72小时后开始在脑内繁殖,这表明人脑细胞易受该病毒感染。6月26日,该研究结果在线发表在ALTEX: Alternatives toAnimal Experimentation杂志上。

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哈通表示:“这意味病毒有可能感染人脑细胞,这与患者身上的许多神经学症状高度一致。”他还表示某些大脑类器官细胞中含有数百种病毒粒子,这很令人不安。该发现揭示了新冠病毒攻击部分患者大脑的原因。

中国研究人员在4月10日的《美国医学会》杂志上报告称,武汉医院所收治的214例新冠肺炎患者中,约有36%的患者除了呼吸症状外还出现了神经症状。7月8日,《大脑》杂志上发表的一项研究发现,新冠肺炎的神经系统并发症可能包括谵妄、脑炎、中风和神经损伤。

目前我们尚不清楚该病毒如何引发此类病症。新冠病毒可能会削弱甚至穿过保护大脑不被毒素和病原体侵袭的血脑屏障,由于类器官缺乏该屏障,哈通和他的团队无法测试病毒的渗透能力。

但如果病毒真的会影响大脑,可能会对药物开发产生很大影响。哈通表示,为了有效治疗出现神经症状的新冠患者,我们需要一种可以穿过血脑屏障的药物,并非所有药物都能做到这点。

约翰·霍普金斯大学的研究则引发了对孕妇的关注。和真正的人脑一样,微型大脑包含相同的受体被称为ACE2,该受体可使病毒进入肺细胞。哈通表示,虽然尚无证据表明该病毒会引起流产、先天畸形或发育障碍,但仍不能排除这种可能性。

为了培育迷你人脑,哈通和他的团队先从一个健康成年人身上提取皮肤细胞,然后对这些细胞进行基因重组,使其达到胚胎样状态。

在初期阶段,干细胞有可能变成体内其他任何类型的细胞,为了诱使它们变成脑细胞,科学家为其提供了一种特殊的混合了营养物质和生长因子的饲料。大约八周后,这些细胞长成一团团类人脑组织。哈通实验室的迷你大脑直径约为350微米,比别针头还小。

实验室培养的被新冠病毒(红色)感染的类脑细胞(蓝色) | 图源:动物替代试验中心

在荷兰的胡布勒支发育生物学与干细胞研究所,研究人员用另一种方法培育了类器官。

他们从想要复制并分离出成体干细胞的人体器官中提取少量组织样本,成体干细胞在成体组织中数量很少,可以分裂和补充受损或死亡的细胞。之后这些干细胞发育为微小块状物,形成组织。它需要的时间比类脑器官短,可以在一两周内准备就绪。(由于很难获得真正的人类大脑组织,无法通过这种方式获得微型人脑。)

胡布勒支研究所的研究人员用这种方法培养了迷你肠道,以观察新冠病毒是否会直接感染肠道中的细胞并在其中复制。

引领类器官研究的胡布勒支研究所首席研究员兼医学博士汉斯·克莱维尔斯说道:“大量临床数据表明,患者在医院就诊时会先出现腹部问题,比如腹泻或胃痛,而不是呼吸系统疾病。”而且事实上,肠道内部的细胞已被ACE2受体所覆盖。

不出所料,克莱维尔斯和他的团队发现该病毒很容易感染迷你肠并在其中快速复制。此发现于5月1日发表在《科学》杂志上,解释了为什么三分之一的新冠患者会出现诸如恶心和腹泻的胃肠道症状,以及为什么粪便样本中有时会检测到该病毒。

类肠器官,右边一个感染了新冠病毒 | 图源:胡布勒支研究所

微型器官毫无疑问提高了寻找新冠有效药物的效率。干细胞生物学家兼南加州大学医学助理教授陈雅雯博士正在她的实验室里使用类肺器官测试药物。其中两种是抗病毒药,可以防止新冠病毒进入肺部细胞。第三种可以避免部分新冠患者出现的严重免疫反应,即“细胞因子风暴”。

陈雅雯表示,类器官的优势在于它们是三维的,而不像人类细胞系,在有盖培养皿中用于研究病毒时以二维呈现。她喜欢使用类器官的另一个原因是它们比动物实验更简单:“这可以避免动物身上复杂环境的干扰,专注于研究你想得到的影响。”

陈雅雯博士在实验室中培育类肺器官的方法与微型大脑相同。当它们在培养皿中生长时,会形成与真肺相似的微型气管分支结构。等它们有铅笔头上的橡皮擦那么大时,她就开始对它们进行药物测试。

尽管类器官比细胞系和小鼠具有优势,但仍然有局限。类器官仅由某种特定组织构成,没有真实器官所具有的诸如血管,免疫细胞或结缔组织之类的结构。

在哈佛大学威斯生物启发工程研究所,科学家对微型器官的研究正进入下一阶段。他们开始研究清晰灵活的“器官芯片”,以更加接近真实人类肺部的功能。这种芯片大约有一个电脑记忆棒大,其微小的中空管道包含多种组织,可模拟血液流动以及肺部换气。

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今年6月,威斯研究所与美国国防高级研究计划局签署了一项价值1600万美元的协议,鉴定未来一年内投放市场的药物是否可用于预防或治疗新冠。作为这项协议的一部分,维斯研究所的研究人员正在测试对试验肺和肠芯片有疗效的前景药物。

威斯研究所创始主任兼医学博士唐纳德·因格贝尔表示,许多药物都对细胞系有效,但在最终的人体临床试验中并未起效。任何研究都是漫长而昂贵的。因格贝尔还表示:“这让我们意识到,器官芯片大体上可以用作一个漏斗,缩小数量繁多的化合物的范围。”这种观点的目的是利用器官芯片来更好地预测哪些药物可能对人体有效。

威斯研究所没有专门研究致命病原体的生物安全实验室,因此一开始它使用了一种类似新冠病毒的模拟病毒。

因格贝尔和他的团队在仿人类呼吸道的芯片上测试了七种已经获得美国食品药品监管局批准的药物,该芯片包含表示高水平ACE2受体的肺腺上皮细胞。这七种药物在细胞系中都对拟新冠病毒有效,但当所有药物在类肺芯片上进行测试时,只有抗疟疾药阿莫地喹和乳腺癌治疗药托瑞芬有效阻止了病毒进入细胞。

器官芯片 | 图源:威斯研究所

4月,因格贝尔和他的同事在线公布了研究发现,但该论文尚未经过同行评审。如今,他们正与其他两个研究小组合作,在高级别安全实验室研究真正的病毒,在那里用这些芯片测试各种药物。

除了应对当前疫情,微型器官还可用于提早发现人类可能面临的下一次病毒肆虐。克莱维尔斯表示,一旦发现并分离出一种新的动物病原体,科学家就可以尝试利用这种病毒或细菌来感染各类迷你器官。这样做可以让研究人员了解哪些新兴病原体可能对人类构成威胁。

克莱维尔斯说,类器官也可以从动物身上获取,因此科学家可以尝试用不同的病原体感染它们,以了解哪些动物可以充当宿主。今年5月,中国科学家在《自然》杂志上发表报告称,类蝙蝠器官会感染新冠病毒,这证明了该病毒起源于蝙蝠的观点。

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克莱维尔斯表示:“事实上,你可以在病毒活跃之前检测到它们,这样你就可以在疫情爆发前准备好治疗方法和疫苗。”

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