2021年7月8日~11日，南北汇第三届中华乳腺肿瘤论坛隆重召开，会上全国众多乳腺领域大咖和优秀的青年学者齐聚一堂，共襄盛会。会议召开期间，各位专家针对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新格局进行了精彩阐述。众所周知，CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式带来了革新，一线或二线治疗应用CDK4/6抑制剂联合内分泌方案均可大幅降低HR+/HER2-晚期乳腺癌的疾病进展和死亡风险。为进一步加深临床肿瘤医师对于CDK4/6抑制剂的认知，推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。【肿瘤资讯】特别邀请到四川大学华西医院罗婷教授就HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略的优化及排兵布阵进行深入讲解。
罗婷副教授，医学博士/博士后，硕士生导师
四川大学华西医院肿瘤一科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国生物类似药协作组（BCT）副主任委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
合理排兵布阵HR+/HER2-晚期乳腺癌各线治疗，实现OS获益最大化
罗婷教授：随着新药研发不断进步，目前针对晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗已上市了3种CDK4/6抑制剂。而哌柏西利作为首个上市的CDK4/6抑制剂具有丰富的临床证据，因此回顾以哌柏西利为代表的PALOMA系列研究有助于我们进一步明辨CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗上的优化策略。PALOMA-2研究结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗一线治疗中位PFS为27.6个月，显著优于内分泌单药治疗14.5个月的PFS。同时，无论是仅骨转移，还是内脏转移的患者，哌柏西利联合内分泌治疗都能显著延长患者的PFS。上述研究也奠定了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗地位。同时美国P-REALITY、IRIS等真实世界研究，显示哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的OS获益。因此，在最新版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》及《CSCO 乳腺癌诊疗指南》中，均推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线首选方案。
然而，随着CDK4/6抑制剂在国内外上市多年，部分乳腺癌患者已出现耐药，而这部分患者的后续治疗策略也是当前临床研究探索的热点之一。对于含CDK4/6抑制剂方案治疗进展后的治疗方案，目前尚没有统一的标准。根据目前的临床研究数据和方向，有以下几种选择：（1）更换其他CDK4/6抑制剂；抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。（2）换用其他靶向药物与内分泌治疗联用；（3）更换为化疗药物或内分泌单药。首先，根据美国一项多中心回顾性研究显示，对于哌柏西利治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，给予阿贝西利单药或联合内分泌治疗仍可获益，中位PFS为5.4个月，因此CDK4/6抑制剂哌柏西利耐药后更换其他CDK4/6抑制剂是一种可选方案。其次，当CDK4/6抑制剂耐药后，约40%患者出现PIK3CA突变，因此可以选择PI3K抑制剂联合内分泌治疗。BYLieve研究中入组了经一线CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗后疾病进展的患者，二线治疗接受Alpelisib联合氟维司群治疗，患者中位PFS为7.3个月，提示一线CDK4/6抑制剂治疗进展后出现PIK3CA突变患者可以考虑上述方案治疗。另外，对于PTEN缺失、AKT活化导致的CDK4/6抑制剂耐药，BOLERO-2研究和FAKTION研究均提示mTOR抑制剂和AKT抑制剂或许也是可选方案之一。最后，在PALOMA-3研究中，对于哌柏西利联合氟维司群进展后的患者，大部分研究者给予了化疗或内分泌单药治疗，也显示出了一定程度获益，因此化疗和内分泌单药也是部分患者的可选方案。
总体而言，OS的本质是一线至N线PFS的总和，在实现一线治疗2年以上的PFS获益后，继续选择合理有效的后线治疗方案，尽可能延长每个阶段的PFS，从而真正实现患者最终的OS获益。
骨转移、内脏转移均不影响CDK4/6抑制剂一线治疗获益，标准治疗地位稳固
罗婷教授：不同的转移器官和疾病状态可能会影响临床诊疗决策的制定。目前，根据NCCN、ABC5、CSCO等国内外指南建议：在明确非内脏危象的前提下，HR+/HER2-晚期乳腺癌优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。骨转移是晚期乳腺癌患者最常见的转移部位之一，常伴有疼痛等，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。在PALOMA-2研究中，纳入了既往未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗的临床疗效。其中，单纯骨转移亚组结果显示，哌柏西利+来曲唑组的中位PFS达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。同时，一项评估新型内分泌联合治疗策略对仅骨转移乳腺癌患者作用的汇总分析中，包含了PALOMA-3，MONALESSA-7、MONALESSA-2、MONARCH-3等4项研究，结果显示：在CDK4/6抑制剂联合治疗方案中，仅哌柏西利+AI显著改善仅骨转移患者的PFS（HR=0.36，95%CI 0.22~0.590，P值为-4.060~0.000；异质性检验Q=4.057，df=3，P=0.255，I2=26.048%）。多项研究结果证实单纯骨转移患者在CDK4/6抑制剂哌柏西利的良好获益。因此，尽管对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但临床实践中针对不同类型的患者可能CDK4/6抑制剂的选择会具有倾向性。
另外，内脏转移是导致乳腺癌患者最终治疗失败甚至死亡的主要原因。PALOMA-2研究中，对内脏转移亚组进行分析显示，哌柏西利联合治疗较单纯内分泌治疗组，中位PFS从12.3个月延长至19.3个月，降低了38%的疾病进展风险。对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组分析显示，哌柏西利联合组的中位PFS从13.9个月延长至23.7个月，降低了45%的疾病进展风险。同时，肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利联合治疗中获得显著PFS获益。上述结果表明，对于适合内分泌治疗的内脏转移患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗能够取得显著获益。
最后，2021年发布于Breast Cancer Research杂志的真实世界研究为CDK4/6抑制剂的应用提供了更多循证参考。总体人群中，哌柏西利联合治疗组较AI单药治疗组降低死亡风险42%，两者的中位OS分别为未达到和43.1个月（P＜0.0001）；在包括内脏转移或仅骨转移人群，绝经前和绝经后人群的所有亚组中，也体现了同样的OS获益。这一研究结果进一步证实了哌柏西利联合AI方案相对于AI单药方案，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的卓越疗效，巩固了其一线标准治疗地位。
各有侧重，内分泌敏感程度不同，CDK4/6抑制剂一线治疗策略选择不同
罗婷教授：晚期乳腺癌的治疗需要充分考虑到患者特征，包括HR和HER2状态、既往治疗（疗效、毒性、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等，只有充分考量这些综合因素才能为患者制定合理的治疗策略。其中，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，内分泌敏感程度是治疗策略选择非常重要和关键的一项。
对于内分泌敏感患者，正如PALOMA-2等临床研究所证实的，一线使用CDK4/6抑制剂可以为患者带来显著PFS延长，同时基于哌柏西利的美国真实世界研究，一线治疗使用哌柏西利联合治疗组较AI单药治疗组，同样显著降低了疾病进展风险46%（PFS：20.2 vs 11.9个月，HR=0.54，P＜0.0001），降低死亡风险42%（OS：未达到 vs 43.1个月，HR=0.58，P＜0.0001）。而对于内分泌耐药患者，PALOAM-3研究显示，与安慰剂+氟维司群相比，哌柏西利+氟维司群联合治疗可显著延长中位无进展生存期（mPFS）6.6个月（11.2 vs 4.6个月，HR =0.50）。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在2021年ASCO公布的超过6年随访数据中，总人群生存延长OS 6.8个月（34.8个月 vs 28.0个月，HR=0.81，95%CI 0.65~0.99）。对于继发内分泌耐药的患者中，接受哌柏西利联合氟维司群组和氟维司群联合安慰剂组治疗的中位OS分别为39.7 vs 29.5个月（HR=0.76，95%CI 0.60~0.96，P= 0.011），OS绝对获益达到10.2个月，哌柏西利联合氟维司群对于继发性耐药的患者也能取得明确的OS获益。
综上所述，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准选择，而对于不同转移部位和不同敏感程度的患者而言，不同的CDK4/6抑制剂可能获益并不相同，如对于仅骨转移或继发内分泌耐药的患者中，哌柏西利联合内分泌治疗的获益明显，而在内脏转移的患者中，3种CDK4/6抑制剂均有临床获益。因此，临床选择上应根据患者的具体情况选择最适宜患者的用药方案，保证患者一线治疗的长PFS获益，最终为患者带来OS获益。
