CALGB 80405是一项评估西妥昔单抗/贝伐珠单抗加入一线化疗是否可为RAS野生型晚期结直肠癌（CRC）患者带来获益的Ⅲ期研究，结果显示西妥昔单抗和贝伐珠单抗获益相似。近期，《临床癌症研究》（CCR）杂志发表了CALGB 80405研究血浆样本血管生成和炎性生物标志物的探索性分析结果，研究发现，10种生物标志物（Ang-2、CD73、HGF、ICAM-1、IL-6、OPN、TIMP-1、TSP-2、VCAM-1和VEGFR-3）是全人群总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预后因素。更高基线水平的PIGF和接受西妥昔单抗联合化疗患者更好的PFS相关。
背景
结直肠癌（CRC）是致死性最高的恶性肿瘤之一，在过去20年中CRC的治疗迎来了显著进展。FOLFOX和FOLFIRI成为转移性CRC（mCRC）标准一线化疗方案，而抗表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）抗体的加入进一步改善了患者预后。
西妥昔单抗和Panitumumab都是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗mCRC的EGFR抗体。EGFR结合配体可导致MAPK/ERK信号通路活化。携带活化RAS突变的患者对EGFR靶向治疗无反应，目前指南仅推荐EGFR抗体用于野生型RAS CRC患者。
由于易于获得、性价比高和具有可重复性，循环蛋白质生物标志物逐渐获得了更多关注。研究开发和优化了血管生成组学，发现了一组循环蛋白质生物标志物，并分析其预测潜力。
疾病参数和循环生物标志物可能有助于患者选择，以富集抗血管生成治疗获益最大化患者。血管生成组学已经成功筛选出抗血管生成药物的预后和预测标志物。当前研究从CALGB 80405研究队列中收集血浆血管生成组学表达数据，血管组学分析提供了肿瘤血管生成、炎症和免疫状态的快照。
方法
局部进展或转移性CRC患者随机接受化疗联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗或二者联合治疗。之后研究方案修改，终止双抗体联合组入组。基线时收集最初队列患者的血浆样本。最初队列包括1137例KRAS野生型患者。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。分析24种可溶性蛋白质生物标志物水平，计算生物标志物和预后及疗效预测的关系，根据化疗类型（FOLFIRI或FOLFOX）分层。
结果
生物标志物分析
对715例转移性结直肠癌（mCRC）患者基线24种循环蛋白质生物标志物进行分析，观察到几种生物标志物具有一致相关性。PIGF和Ang-2、TSP-2等一般血管生成生物标志物紧密相关，而VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D和TGF-β信号通路因子聚集性更高。两种预测西妥昔单抗获益的生物标志物CD73和HER-3具有紧密聚集性。
预后分析
研究发现患者中，10种生物标志物（Ang-2、CD73、HGF、ICAM-1、IL-6、OPN、TIMP-1、TSP-2、VCAM-1和VEGFR-3）是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预后因素。所有生物标志物均是阴性预后标志物，也即更高表达水平和更短的生存时间相关。OS和PFS HR的最强预后因素是VCAM-1（OS HR=2.49，P＜0.0001；PFS HR=1.55，P＜0.0001）。所有生物标志物彼此独立。PIGF（HR=1.31）和VEGF-A（HR=1.10）是OS的预后因素，但不是PFS的预后因素。
预测分析
研究发现PIGF是全人群中唯一PFS获益的预测生物标志物。更高基线水平的PIGF和接受西妥昔单抗治疗患者更好的PFS相关（贝伐珠单抗组：HR=1.51；西妥昔单抗组：HR=0.94）。化疗汇总人群中，其他生物标志物都不能预测OS或PFS。
为控制化疗方案间的相互效应，在各化疗方案亚组中再分析预测生物标志物。接受FOLFOX治疗的患者，较低的VEGF-D水平和更好的PFS及贝伐珠单抗获益相关（贝伐珠单抗组：HR=1.70；西妥昔单抗组：HR=0.92）。PIGF和PFS获益具有边缘相关趋势，但是未达到统计学显著性。VEGF-D在各个化疗方案组均有预测效应。未发现其他可预测OS或PFS的生物标志物。
为确定VEGF-D最佳阈值水平，行四分位法分析VEGF-D对接受FOLFOX方案治疗患者的OS和PFS的效应，结果显示具有最低四分位VEGF-D水平的患者具有更佳OS（HR=0.62）和PFS（HR=0.59）。
讨论
CALGB 80405是直接对比西妥昔单抗和贝伐珠单抗疗效的大型Ⅲ期研究。回顾性生物标志物分析发现PIGF和VEGF-D是两种独立于化疗的预测生物标志物，并发现多种预后生物标志物。
研究发现10种生物标志物和OS及PFS预后高度相关。这些生物标志物在血管生成（Ang-2、HGF、TSP-2、VEGFR-3）、炎症和免疫调节（CD73、IL-6、ICAM-1、VCAM-1）和细胞外基质重塑（OPN、TIMP-1）中具有重要作用。这些生物标志物的高表达和更差预后相关，反映血管生成、炎症和免疫调节的相互作用。
CALGB 80203研究是探索西妥昔单抗联合化疗疗效的研究，结果发现KRAS突变和野生型患者中，HER-3和CD73与西妥昔单抗获益预测相关，但是CALGB 80405研究中却发现HER-3和CD73均不能预测西妥昔单抗获益。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。HER-3与EGFR同属于受体酪氨酸激酶家族，可能是西妥昔单抗耐药机制。CD73是免疫调节性AMP磷酸酶，在之前的研究中和西妥昔单抗获益相关。研究中缺乏预测价值可能是由于CD73和RAS突变状态的相关性，研究中所有患者均为KRAS野生型，排除RAS突变患者后可能对分析造成混杂影响。
目前尚未发现可用于贝伐珠单抗个体化治疗的预测生物标志物。血管生成是一个复杂过程，多种生物过程可最终导致抗血管生成药物耐药。由于各个瘤种中血管生成的生物学特性各异，因此生物标志物可能具有肿瘤特异性。
研究的局限在于接受FOLFIRI方案治疗的患者数量更少，亚组分析效力不足，可能导致偏倚；KRAS检测仅限于12和13密码子，可能部分KRAS突变型患者也纳入了分析；未纳入其他基因异质性分析；研究为探索性分析，P值不适合多重检验调整。因此，结论仅为初步结果，还不能用于指导患者治疗。未来需建立和验证各个生物标志物的检测阈值。
发现和验证预测生物标志物需要了解患者靶点表达和生物学细节，优化检测技术和进行临床验证。研究发现PIGF是全人群中唯一PFS获益的预测生物标志物，更高基线水平的PIGF和接受西妥昔单抗联合化疗患者更好的PFS相关，将来需进行进一步研究验证这一发现。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
