随着工业化进程的推进，间皮瘤发病率逐年增加，但其中部分患者间皮瘤的发生并非源于此，而是与BAP1癌症综合征相关。本文详细描述了BAP1癌症综合征的定义，并以3份病例阐述了BAP1癌症综合征的诊断、治疗以及随访中面临的问题，并给出了现阶段证据最充分的诊疗及随访推荐。
BAP1癌症综合征和间皮瘤
BAP1杂合胚系致病性突变，即“null variants”，增加多种癌症风险，为早期发现治疗弥漫性恶性胸膜、心包和腹膜间皮瘤创造了新机会。临床确诊家庭中，BAP1杂合无功能等位基因携带者（即null variants）的终身外显率近100%，约1/3携带者一生可罹患2-7种癌症，间皮瘤很常见（图1）。BAP1致病性胚系突变为常染色体显性，家族成员50%机会遗传同一突变，因此应早期筛查和检测。致病性胚系突变，主要是BAP1突变，可见于9.7-12%间皮瘤。超过一半≤50岁以及几乎所有有间皮瘤和/或葡萄膜黑色素瘤（UVM）或肾透明细胞癌（ccRCC）家族史的患者携带致病性胚系突变。BAP1突变携带者的胸膜和腹膜间皮瘤可同时发生或相隔数年发生，受累个体较散发病例可提早20年发生肿瘤，患者还可发生皮内良性黑色素细胞肿瘤。
图1 BAP1胚系突变个体不同类型癌症发生率
胸膜与腹膜间皮瘤总的比例5:1，石棉暴露的男性和女性患间皮瘤风险相同，石棉暴露行业中男性可能更多，因此散发性（非遗传相关）胸膜间皮瘤男女比例5:1，腹膜间皮瘤男女比例2:1（腹膜间皮瘤与石棉暴露相关性较小）。BAP1突变携带者胸膜和腹膜间皮瘤的男女比例1:1，胸膜与腹膜间皮瘤比例1:1，患者多无或很少石棉暴露。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。BAP1突变携带者的癌症筛查应尽早开始，英国卫生组织记载中二例8岁儿童即诊断皮肤黑色素瘤；美国最年轻的BAP1突变间皮瘤患者28岁，最年长的84岁；72例荷兰BAP1胚系突变携带者中，6例胸膜间皮瘤，2例腹膜间皮瘤，未经基因检测的患者家庭成员中5例胸膜间皮瘤，4例腹膜间皮瘤（年龄范围39-71）。BAP1胚系突变携带者发生的一些恶性肿瘤，尤其是间皮瘤，侵袭性较小，间皮瘤中位OS 5-7年，26%患者OS≥10年，甚至诊断治疗后20年仍生存，与散发性间皮瘤6-24个月的中位OS显著不同。BAP1胚系突变携带者的间皮瘤侵袭性较小的原因尚不明确。
基因突变的作用并不相同。肿瘤抑制基因（如BAP1和TP53）的致病性突变常常同时损害DNA修复转录、调节细胞死亡机制和细胞代谢，较仅影响上述一种活性的肿瘤抑制基因具有更强的诱导癌症作用。BAP1和p53杂合突变可导致癌症，近乎100%受累者可发生多种癌症，提示单倍体不足，用“癌症综合征”描述此种情况较为恰当。对于仅在小部分突变携带者中增加癌症风险的致病性突变，“肿瘤易感综合征（TPS）”描述似乎更合适。
BAP1突变和致癌物的相互作用仍不明确。体内外研究表明，BAP1、一些DNA修复和肿瘤抑制基因的胚系突变增加对石棉、电离辐射和紫外线的敏感性，证据来自组织培养和小鼠实验，实验中的暴露时间有限，但剂量明显更高。目前无证据表明典型暴露（如飞行或影像检查）产生的电离辐射增加BAP1胚系突变携带者的癌症风险。
临床医生通常不知道患者携带BAP1胚系突变，也不知道此类患者的恶性肿瘤的独特临床特征，以及患者及家庭成员的诊疗需求，导致患者和其家庭成员无法获得必要的治疗和随访，对生活质量和生存产生负面影响。本文根据我们的经验和文献，讨论了携带BAP1胚系致病性突变健康个体和癌症患者的随访以及间皮瘤的诊疗。
BAP1胚系突变患者临床诊疗面临的挑战
以下3个病例很好地代表了这一特定患者群体诊疗所面临的挑战。3例患者来自同一家庭，携带相同的BAP1突变，无石棉暴露证据（图2），患者较为年轻，无石棉暴露史，对治疗有反应，生存良好。根据患者病情讨论了遗传性BAP1癌症综合征的相关问题。
图2 家谱
图3 BAP1胚系突变患者的早期间皮瘤结节
患者1（I-01，先证者妹妹，图2和3），43岁女性，已知携带BAP1胚系突变，2016年3月反复腹痛，腹腔镜发现多个腹膜结节，诊断为恶性间皮瘤，上皮样型，有小管乳头状和小梁状结构。恶性细胞分化良好，浸润周围组织。该患接受了细胞减灭术、HIPEC 和辅助顺铂/培美曲塞治疗，上述治疗可使40%患者发生严重并发症，平均住院12天，60天死亡率高达6%。截至2022年1月，诊疗已近6年，患者仍无瘤生存，生活质量良好。
患者2（I-03，先证者妹妹，图2和3），46岁女性，IIB期乳腺癌病史，ER/PR阳性，HER2阴性。2015年因ER阳性乳腺癌行腹腔镜卵巢切除术，术中发现多个腹膜结节，病理示恶性间皮瘤，上皮样型，小管乳头状结构，与妹妹的组织学相同。患者选择不接受任何治疗，间皮瘤亦无进展，截至2022年1月，即诊断后6年，患者无症状，正常生活，仍在使用芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌。这位患者以乳腺癌作为这种遗传性癌症综合征的初始表现，腹腔镜治疗时偶然发现间皮瘤，腹膜癌症指数低。该患尽管未治疗，但与其接受标准治疗的妹妹的结果相同。因此产生了问题，即不能向BAP1胚系突变患者提供明确的间皮瘤自然病史，以便他们决定是观察等待还是积极治疗。BAP1胚系突变患者常发生其他恶性肿瘤，如UVM、皮肤黑色素瘤和ccRCC，可能更具侵袭性，需要早期检测及时治疗以挽救生命。
患者3（II-09先证者侄女，图2、3）,39岁女性，8年前开始反复发生“良性反应性”右侧胸腔积液。2020年12月，电视胸腔镜检查（VATS）发现多发胸膜结节，诊断为弥漫性恶性间皮瘤，上皮样型，小梁状结构。经讨论后决定给予6个周期顺铂/培美曲塞治疗，随访影像显示PR，胸腔积液消退。鉴于年轻女性，病情轻，治疗选择包括等待、胸膜切除术（死亡风险1-2%，并发症20%，住院7天）或一线化疗（散发性间皮瘤中位OS为12-15个月，死亡风险1%，并发症5%）。
上述病例表明癌症综合征非常复杂，尤其是发生间皮瘤时。尽管多数携带胚系突变的间皮瘤患者与散发性间皮瘤患者相比，生存显著延长，但无标记物确定哪些患者能长生存，哪些患者可能获益于即时治疗，而且无模型准确预测间皮瘤是否对治疗有反应（多数有反应）。当胚系突变间皮瘤患者决定仅随访时，无共识明确随访频率和模式（CT、MRI）。目前无数据表明特异性BAP1突变如何影响发生的癌症类型或疾病侵袭性。为此NCI开展了2项临床研究，前瞻性评估BAP1胚系突变个体的间皮瘤和其他癌症发生率。
BAP1胚系突变
几乎所有BAP1致病性突变均导致BAP1核定位缺失，BAP1的作用是调节DNA修复、染色质组装和转录，核定位信号位于BAP1蛋白羧基端，因为核定位信号缺失，所以所有截断突变均为致病性，截断BAP1蛋白停留于胞质并降解为淀粉样蛋白，多数受BAP1癌症综合征影响的家族携带的均是截断突变（图4）。确定非同义BAP1变体的致病性很具挑战性，BAP1蛋白定位改变对诊断有一定帮助。为了从胞质转运到胞核，BAP1必须自身泛素化，UCH结构域（BAP1泛素化结构域）非同义突变导致泛素化活性丧失时就可能具有致病性（可体外检测），蛋白其他部分突变致病性较低（图4）。
图4 BAP1蛋白模式化的致病性和可能致病性改变
由于BAP1癌症综合征是新的问题，CLINVAR和其他互联网上用于预测给定突变影响的工具通常无助于评估变体是否具有致病性。鉴于BAP1癌症综合征常见肿瘤类型均较罕见，因此个人和家族史对诊断很有帮助，并可通过基因检测进一步确认。新的BAP1变体在患者和/或家庭成员中聚集时，该变体高度可能具有致病性，如美国每年约有3200例间皮瘤，一个家庭如有二个兄弟和二个姐妹时，偶发间皮瘤概率2.8E-10。从世界各地案例中整理所有BAP1变体将使得解释变得更容易。我们推荐可能情况下，决定某个BAP1突变是否具有致病性应整合多个癌症家族史，尤其是与BAP1癌症综合征相关的家族史。
我们使用ACMG指南确定BAP1突变为致病性、可能致病性、意义未知变体（VUS）、良性和可能良性。图4显示截至2022年1月，我们根据234个家庭510例受试者确定的BAP1致病性突变位置。补充表1报告了这些致病性变体的更多细节。
基因检测
越来越多美国大学医院可进行间皮瘤基因检测。遗传性癌症的临床基因检测通常包括40-300个基因，允许同时检测多个与癌症风险增加相关胚系突变，包括BAP1和间皮瘤。当检测到致病性胚系突变时，还应检测家庭成员，他们可能获益于早期检测。普遍认为所有一级家庭成员都应进行基因分型。
BAP1体突变
BAP1杂合胚系突变携带者普遍发生间皮瘤、UVM、皮肤黑色素瘤和ccRCC，其肿瘤细胞携带双等位基因突变（图1）,强调了BAP1缺失在恶性肿瘤中的致病作用，BAP1体突变在上述肿瘤中更常见。＞60%散发性和100%BAP1胚系突变携带者的肿瘤细胞中，BAP1双等位基因失活。双等位BAP1体突变无改善OS的作用：表明杂合BAP1胚系突变影响微环境，可能包括免疫反应使宿主对间皮瘤生长更具抵抗力，目前对这一假设正在评估中。
NGS能识别核苷酸水平的突变，与MLPA或高密度CGH阵列相结合可发现微小和较大的BAP1染色体缺失，同时发现多数BAP1突变。BAP1 IHC 核缺失对检测BAP1双等位基因失活非常敏感，因为几乎100%BAP1致病性截断突变导致蛋白羧基端核易位信号缺失，或突变损害BAP1蛋白核易位所需的BAP1泛素化活性（图4）。BAP1杂合突变时细胞包含一个正常等位基因，因此IHC不能鉴定是否存在BAP1胚系突变。BAP1 IHC对间皮瘤诊断以及与其他恶性肿瘤鉴别很有帮助，良性间皮细胞始终保留BAP1核染色（图5），BAP1核染色缺失则提示恶性间皮瘤。
图5 BAP1 IHC
BAP1突变携带者筛查、随访及成本/效益
对BAP1致病性胚系突变携带者的筛查随访至关重要，因其可挽救生命。主要问题是何时开始检测、如何以最小损害检测、如何协调不同癌症的筛查方案（包括UVM、皮肤黑色素瘤、间皮瘤和ccRCC）（图1）。2016年，JTO发表的共识报告提出，具有高危特征的家族应筛查BAP1胚系突变，如二代有≥3个癌症病例：恶性间皮瘤、UVM、ccRCC和胆管癌。此外BAP1胚系突变携带者及其受累家庭成员：（1）≥18岁每年皮肤筛查，早期发现黑色素瘤；（2）≥18岁每年眼科检查发现UVM；（3）＞30岁每6个月进行一次皮肤和眼睛检查，因癌症发生率开始增加，支持遗传学咨询。2016年Pilarski等推荐携带者应从11岁开始UVM筛查，间皮瘤和ccRCC筛查应从30岁开始。荷兰肿瘤遗传学协会推荐从16岁开始每年筛查皮肤和UVM，研究条件下从30岁开始每年MRI检测间皮瘤和ccRCC。2021年澳大利亚建立了BAP1癌症风险管理，我们推荐执行表1的筛查年龄和频率。MRI筛查从30岁开始，但脑MRI从18岁开始，因儿童和年轻人脑膜瘤更具侵袭性。
早期癌症筛查和随访应考虑成本/效益和提高患者生存。2021年Walpole等创建了BAP1胚系携带者模型，预测四种最常见恶性肿瘤（间皮瘤、UVM、皮肤黑色素瘤和ccRCC）通过积极随访是否影响生存并降低成本。结果发现，BAP1携带者随访可增加4.9年生存，医疗系统额外支出6197美元（包括随访成本）。未随访者诊断晚期癌症（62.8%和10.7%）更多，BAP1相关死亡率更高（50.2%和35.4%）。分析显示符合成本/效益，因此应在医疗系统中纳入BAP1胚系突变携带者随访。
间皮瘤筛查
间皮瘤筛查尚无明确共识，NCI正在进行相关研究，尚未证明CT和超声有明确作用。血液标记物中，间皮素（也称为SMRP）研究最多，虽然有证据表明SMRP在诊断前1年可能升高，但敏感性太低。其他标记物包括HMGB1、fibulin-3、钙视网膜蛋白和OPN，亦均不适合临床应用。正在探索的新方法包括呼吸分析，ctDNA和microRNAs。
BAP1胚系突变间皮瘤患者及其家庭成员的临床研究
美国NCI有二项研究专门针对这些患者及其家庭成员，研究为符合条件的个人免费提供癌症预防和治疗。正如上文所述，由于缺少有效的间皮瘤筛查方法，这些研究的主要目标之一就是发现可靠的筛查方法。
第一项研究对BAP1和其他基因胚系突变的间皮瘤患者长期随访，定期MRI检查以发现恶性肿瘤，同时对乳腺、皮肤和眼睛进行检查。主要目的是研究BAP1和其他DNA修复基因胚系突变患者及其家庭成员的自然病史，次要目的是确定该队列发生间皮瘤和其他癌症的风险。推荐儿童2岁时进行基因检测，受累儿童均可参加研究进行早期癌症检测。BAP1胚系突变儿童发生的黑色素瘤和脑膜瘤似乎证明了这一年龄的合理性。这种早期检测与Li Fraumeni综合征推荐一致，该综合征也是100%癌症外显。
另一项研究旨在确定亚临床间皮瘤的发生率和患病率，确定BAP1 CPS患者的癌症自然病史，以及制定新的治疗策略。研究正在评估光子计数计算机断层扫描（PCCT）、cfDNA系列分析、定期胸腔镜和腹腔镜的作用。预计这项纵向研究将确定更多与BAP1癌症综合征相关的癌症（图1）。30-40岁个体每2年进行一次PCCT和cfDNA分析，>40岁后每年1次。＞33岁个体每3年1次VATS和腹腔镜检查。对于发现的早期患者可考虑给予靶向表观遗传学的药物治疗，以期阻止肿瘤继续进展。
即使在有经验的医学中心进行开胸手术、剖腹手术和细胞减灭手术也无法避免并发症和死亡，因此以下问题必需解决：（1）这些治疗是否适用于亚临床疾病？什么时候进行最恰当？（2）高风险间皮瘤是否需要预防性VATS胸膜切除术？暴露于高水平青石棉的儿童已经有此考虑；（3）能否在不丧失手术治愈机会前提下，对亚临床疾病使用新型靶向治疗并评估？（4）由于对更常见恶性肿瘤的筛查较为困难，因此随访检测带来的心理负担是否影响潜在获益？
上述研究将有助于解决某些问题：加速研发更有效的治疗，预防BAP1和其他致病性胚系突变携带者发生间皮瘤；明确多克隆早期间皮结节需要多长时间发展为侵袭性间皮瘤；预计BAP1突变携带者可能对辐射诱发的癌症异常敏感，但目前无证据表明每年的胸腹盆腔CT会增加BAP1胚系突变个体的癌症风险，谨慎的做法是使用MRI和超声进行筛查和随访，特别是儿童。诊断和分期时仍可使用CT、PET和X线。
靶向BAP1突变治疗
BAP1参与同源重组，招募至双链DNA断裂位点，调节无错DNA修复。BAP1突变可能通过调节凋亡和BAP1-HCF1/E2F1转录影响个体对顺铂的敏感性。因此BAP1状态可用于对患者进行铂类化疗分层。间皮瘤细胞显示特征性的高度不稳定核型，可能与染色体碎裂有关，因此靶向DNA修复的合成致死具有很好的治疗潜能。PARP抑制剂的相关研究很多，MiST1纳入的是BAP1体缺陷复发性间皮瘤，PARP抑制似乎并未能选择性地靶向BAP1缺陷，体外研究得出类似结论。另一项奥拉帕利治疗恶性间皮瘤的研究中，BAP1胚系突变患者缺少客观肿瘤反应，与无BAP1胚系突变患者相比，BAP1胚系突变患者的PFS和OS显著降低。
ASCO 2020报告了EZH2抑制剂tazemetostat治疗70例BAP1基因突变间皮瘤患者的初步研究结果，12周疾病控制率54%，24周疾病控制率33%，中位无病生存18周，中位OS 36周。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。临床前证据表明，BAP1野生型状态增加吉西他滨的敏感性。最近有研究评估了度伐利尤单抗+铂+培美曲塞治疗55例初治无法切除的胸膜间皮瘤，BAP1突变肿瘤具有更高的CD8+T细胞浸润，携带间皮瘤易感基因致病性胚系突变的患者可从化学免疫治疗获益。总之，通过对间皮瘤患者进行胚系和体突变筛查，可确定可能获益于某种特定治疗的患者。
总结
BAP1胚系突变是首个发现的间皮瘤阳性预测分子，意味着患者生存改善，可能归因于几个因素：首先低级别组织学改变，如小管乳头状和小梁状结构的上皮样间皮瘤，侵袭性较低，散发性间皮瘤的中位OS仅18-24个月。其次早期发现可能会影响生存，有些间皮瘤患者可生存10年或20年以上；最后，生存是从疾病诊断时开始计算，因此可能存在领先时间偏倚。
虽然间皮瘤在BAP1胚系突变携带者中很常见，但患者通常不死于间皮瘤，而是死于其他更具侵袭性的癌症。因此要密切随访以便早期发现其他恶性肿瘤。同时应为其家庭成员进行基因检测，遗传了BAP1突变的个体应根据表1方案进行筛查。
表1 BAP1致病性胚系突变个体的筛查方案
我们推荐对所有间皮瘤患者进行胚系基因检测。EORTC和CALGB等建立的间皮瘤预后评分系统并未普遍应用。BAP1提示预后较好，临床研究中应明确此点，以免错误的解释结果。建立全球注册中心，记录间皮瘤中BAP1和其他癌症易感基因的胚系变体、治疗信息和临床结果，这对于确定这些突变的不同作用至关重要，可促进更全面的了解间皮瘤的BAP1突变。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
