头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）是全球第六大常见癌症，超过一半的患者最终会出现疾病复发和/或转移（R/M），威胁患者的长期生存。对于复发性疾病，治疗策略包括化疗、PD-1抑制剂的免疫疗法或针对表皮生长因子（EGFR）的单克隆抗体西妥昔单抗等，这些疗法可以作为单药或联合使用。然而，这些治疗策略具有较高的毒副作用风险。因此，临床上，需要更有效和毒性更低的治疗方法。SCCHN的治疗前景正在发生重大变化，许多临床试验正在进行。本文总结了R/M SCCHN包括免疫治疗和分子靶向治疗的各种发展，或可为该领域的进一步研究提供参考。
背景介绍
SCCHN起源于口腔、咽部、喉部和鼻旁窦、鼻腔，是全世界发病率第六高的癌症。已经确定的SCCHN的病因包括接触致癌物（如烟草、酒精、 槟榔），空气污染，感染肿瘤病毒Epstein-Barr（EB）病毒或高危险的人乳头瘤病毒（HPV）以及遗传因素。在西方国家，HPV引起的SCCHN的发病率正在增加。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。由EB病毒引起的SCCHN在东亚的发展中国家更常见。范科尼贫血（FA）是提高SCCHN患病风险的主要遗传性疾病之一 ,患病风险比普通人群高500-700倍。一般来说，早期SCCHN采用手术或放射治疗，其5年存活率约为70%至90%。局部晚期疾病需要接受结合手术、放疗和以铂类为基础或抗EGFR受体的靶向药物西妥昔单抗为基础的系统治疗的多模式治疗。R/M在SCCHN中很常见，大约20%的早期疾病患者和50%的局部晚期SCCHN患者出现R/M。R/M SCCHN的预后很差，中位总体生存时间（OS)在1年左右。不能用手术切除或放疗治疗的R/M SCCHN，可采用姑息性的系统治疗（如图1所示），包括以铂类为基础的化疗、西妥昔单抗、和/或免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗程序化死亡1（PD-1）抗体。对局部晚期SCCHN的常规治疗通常会导致咀嚼、吞咽和品尝方面的永久性损伤，并伴有口干、饲管依赖和吸入性肺炎。一些新疗法包括分子靶向治疗和免疫疗法——可能更有选择性，引起的不良反应更少，并且在SCCHN的治疗中更有效。
图1 转移性SCCHN的标准治疗流程
头颈癌的靶向治疗
1. EGFR受体抑制剂
EGFR在大约80%的SCCHN中过度表达，导致预后不良。单克隆抗体（mAb）以及小分子药物可用于靶向EGFR。西妥昔单抗是一种嵌合mAb，是FDA批准的针对SCCHN的靶向疗法，可阻断EGFR信号传导。一项针对局部晚期SCCHN的III期随机试验比较了放疗加西妥昔单抗和单纯放疗的效果，结果显示，与单纯放疗相比，接受西妥昔单抗的患者的中位应答时间（24.4个月vs.14.9个月，p=0.005）、无进展生存期（PFS）（17.1个月vs.12.4个月，p=0.006）和OS（49个月vs.29.3个月，p=0.006）明显更好。此外，两项III期临床试验发现，在HPV阳性的SCCHN患者中，单药西妥昔单抗对R/M SCCHN的疗效较低，总反应率（ORR）在10%至13%之间。Vermorken等人评估了西妥昔单抗对103例不适宜铂类治疗的SCCHN患者治疗效果，无患者出现完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为46%，有13%的患者出现部分缓解（PR）。在EXTREME试验中，R/M SCCHN患者随机接受双联化疗（顺铂或卡铂加5-氟尿嘧啶）与双联化疗加西妥昔单抗作为一线治疗，两组患者的中位OS分别为7.4个月和10.1个月（危险比[HR]0.80；P=0.04）；中位PFS分别为3.3个月和5.6个月（HR 0.54；p
2. 法尼基转移酶抑制剂（FTI）
在三个RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）中，HRAS是SCCHN中最常见的突变。因此，RAS-RAF通路是一个具有很高治疗价值的靶点。2021年2月，FDA指定FTI作为治疗HRAS突变R/M HNSC治疗的突破性疗法，特别是对于在接受铂类化疗期间疾病进展的患者。替吡法尼是一种非肽类喹啉酮新药，能与FT结合并有效地抑制FT。II期RUN-HN试验纳入30例R/M HRAS突变SCCHN患者，用替吡法尼后，在18例可评估的患者中显示出50%的ORR。此外替吡法尼治疗的患者中位PFS为5.9个月，中位OS为15.4个月，此前的一线治疗方案中位OS为2.8个月。
3. PI3K/AKT/mTOR抑制剂对PI3K突变型SCCHN的作用
PI3K/AKT/mTOR信号通路对细胞的生长和分裂、新陈代谢和迁移至关重要，这些过程在癌症中都可能发生失调。该通路是SCCHN中最常激活的途径之一，超过90%的SCCHN存在该通路激活，使用PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗SCCHN都是一种很有吸引力的策略。临床前研究表明，肿瘤对PI3K/AKT/mTOR抑制剂的敏感，支持了其临床发展。然而临床试验表明，与野生型（wt）肿瘤相比，使用泛PI3K和双PI3K/mTOR抑制剂在PIK3CA突变型中只有适中的应答率，也并非在所有研究中表现出更好的效果，有限的临床活性和药物相关的毒性阻碍了泛PI3K和PI3K/mTOR双重抑制剂在大多数实体瘤中的应用。因此，研究者转向了选择性PI3K抑制剂亚型的开发。临床试验正在研究PIK3CA突变的肿瘤是否对抑制I类PI3K催化亚单位α异构体的药物敏感。剂量递增研究显示与wt PIK3CA患者相比，PI3Kα抑制剂 taselisib、TAK-117、阿培利司，在那些含有PIK3CA突变的在晚期实体瘤患者中具有良好的临床活性。Taselisib治疗显示，PIK3CA突变患者的ORR为36%，而无PIK3CA突变患者的ORR为0%；TAK-117在PIK3CA突变的肿瘤患者的PR率为7.5%；阿培利司的ORR为6%，疾病稳定率为52%。总的来说，PI3K异构体特异性抑制剂在PIK3CA突变的癌症中表现出较高的疾病稳定率，而且比泛PI3K和PI3K/mTOR双重抑制剂更耐受。
4. 用于NOTCH1突变型HNSCC的PI3K抑制剂
SCCHN中的大多数NOTCH1突变都是LOF突变，支持了SCCHN中NOTCH1的肿瘤抑制功能。一项药物基因组学研究表明，SCCHN细胞系中NOTCH1 LOF突变与对PI3K抑制剂的敏感性之间存在显著相关性。在体外研究中，PI3K抑制导致NOTCH1突变体的细胞凋亡多于NOTCH1-wt SCCHN细胞系。同样，用PI3K通路抑制剂处理的NOTCH1突变的SCCHN异种移植物显示，体内肿瘤细胞死亡升高，肿瘤体积显著减少。1例严重预处理的LOF NOTCH1突变的R/M SCCHN患者被纳入比米利塞的I期研究中，设定目标靶病灶减少85%，用药持续36周。这一观察结果在随后的一项II期试验中进行了测试，该试验显示比米利塞在NOTCH1突变体SCCHN中具有适中的单药活性。接受比米利塞治疗的患者（ORR 5.8%，OS5.1个月，PFS 5个月）优于接受标准治疗的患者（ORR 17%，OS 5.1个月，PFS 2.7个月）。总的来说，这些研究支持NOTCH1 LOF突变可作为SCCHN中对PI3K通路抑制剂敏感性的预测生物标志物。
头颈部肿瘤的免疫疗法
鉴于肿瘤细胞突变增强，导致免疫细胞浸润，免疫治疗可能是SCCHN的有效治疗选择。
美国FDA分别在2016年和2019年批准使用PD-1单抗纳武利尤单抗和派姆单抗作为一线用药治疗铂耐药的R/M SCCHN ，显著改变了标准SCCHN治疗的格局，并产生了向免疫治疗作为未来治疗发展的重点的重大转变。
1. PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1是一种免疫反应抑制因子，主要表达于免疫细胞，如T和B淋巴细胞、树突状细胞和髓系细胞。PD-L1或PD-L2与配体结合，激活PD-1。SCCHN细胞和许多其他类型的癌细胞中，都表达PD-L1。PD-L1的表达可以抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗癌反应，并使得肿瘤细胞逃避免疫监视。在KEYNOTE-012 IB期研究中，接受派姆单抗的R/M SCCHN患者的ORR为18%，6个月PFS率为23%。第II期KEYNOTE-055研究中，对铂类和西妥昔单抗均耐药的R/M SCCHN患者接受了派姆单抗治疗，ORR为16%，中位PFS为2.1个月，中位OS为8个月。CheckMate 141 III期随机试验在接受铂类化疗后6个月内出现疾病进展的R/M SCCHN患者中比较了纳武利尤单抗与标准治疗的效果。纳武利尤单抗组的主要终点、OS显著优于标准治疗组（7.7个月vs.5.1个月，p=0.01）。这些结果使纳武利尤单抗成为铂类耐药R/M SCCHN的标准治疗方案选择。在2年的随访中，纳武利尤单抗治疗的患者比接受标准治疗的患者具有持续的OS优势（16.9% vs. 6%）。KEYNOTE-048是一项针对未经治疗的R/M SCCHN的随机III期试验（n=882），有三个试验组：单独使用派姆单抗，派姆单抗加化疗(5-氟尿嘧啶和一种铂类药物），以及化疗加西妥昔单抗。在总研究人群中，接受派姆单抗加化疗的患者比既往接受标准治疗、化疗加西妥昔单抗的患者中位总体生存时间更长（13个月vs.10.7个月；p=0.034）。在联合阳性分数（CPS）≥20（14.7个月vs.11个月；p=0.004）和CPS≥1（13.6个月vs.10.4个月；p=0.001）亚组中，平均OS均长于化疗加西妥昔单抗组 。基于KEYNOTE-048研究，派姆单抗被FDA批准用于作为所有R/MSCCHN患者的一线治疗（与化疗联合），它也被批准作为CPS≥1患者的单一药物。随着CPS评分的增加，对ICI的反应越好。
2. 疫苗
HPV阳性的SCCHN含有E6和E7肿瘤蛋白，被认定为维持恶性表型所需的非自身抗原。HPV靶向治疗性疫苗通过诱导T细胞反应对HPV感染起作用。一项IB/II试验在对现有标准治疗无反应的R/MHPV16阳性癌症患者中采用HPV16 E6/E7和IL-2疫苗加PD-L1抑制剂治疗，结果显示ORR为23.5%。疫苗-免疫治疗联合诱导了HPV16 E6/E7特异性T细胞应答，并增加了肿瘤微环境中TIL的数量。在一项II期研究中，合成长肽HPV16疫苗与纳武利尤联合治疗的结果显示，在HPV16阳性R/M SCCHN患者中ORR为33%，中位OS持续时间为17.5个月。
3. 适应性细胞疗法
嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种用于血液恶性肿瘤的治疗方案。CAR-T细胞利用活化的细胞毒性T淋巴细胞与患者的特异性抗原结合，从而导致肿瘤细胞死亡。已经有几个针对SCCHN的不同抗原的CAR-T的细胞治疗试验，例如，T4免疫治疗，一种以ErbB家族抗原为引物的CAR-T细胞疗法，在不同的患者队列中，CAR-T细胞剂量从1×107增加到10×107 T4+ T细胞。6周后，接受最高剂量10×107 T4+ T细胞的患者病情稳定，尽管患者在试验开始时肿瘤迅速进展，但总体疾病控制率可达69%。
4. 新型免疫疗法
除PD-1外，其他T细胞耗竭标志物也是ICI的靶点，并且在HPV阳性的SCCHN中上调。R/M SCCHN中潜在的ICI耐药机制是多种多样的，许多分子靶向药物正在与ICI联合测试，HPV特异性免疫疗法也正在进一步开发中。研究表明，PI3K通路抑制可调节肿瘤微环境，直接影响免疫细胞，可用于改善患者的应答。据报道，肿瘤缺氧是接受PD-1阻断治疗的R/M SCCHN患者的一种耐药性机制。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。PI3K抑制剂在肿瘤异种移植模型中降低了肿瘤缺氧，特别是在头颈部肿瘤模型。因此，在ICI治疗中加入PI3K抑制剂可以改善那些原本不能单独从ICI治疗中获益的患者的反应。两项II期临床试验研究了西妥昔单抗与派姆单抗或纳武利尤单抗的联合应用。含派姆单抗的联合治疗显示了良好的结果，在既往未接受抗EGFR治疗或免疫治疗的铂类耐药的瘤患者中，ORR为45%，中位OS为18个月。纳武利尤单抗+西妥昔单抗联合治疗在既往接受西妥昔单抗或ICI治疗的人群中ORR为22%。基于以上数据和ICI耐药的R/M SCCHN对治疗方案的不足，西妥昔单抗和派姆单抗联合治疗现在被纳入美国国家综合癌症网络指南。HPV阳性SCCHN中的HPV16肿瘤蛋白推动了HPV 特异性免疫疗法的发展。其中一个例子是融合蛋白CUE-101，它能有效地结合和激活HPV16 E7特异性CD8+T细胞。目前正在对其进行剂量递增和I期扩大阶段的评估，判定是否使用PD-1抑制剂作为HPV16阳性阳性R/M SCCHN患者的一线治疗。初步数据显示，1例患者在使用CEU-101后，肿瘤组织中肿瘤浸润T细胞（CD3+ GZMB+）增加，33例患者中，8例在12周或更长时间内无疾病进展。除了激活抗原特异性T细胞外，一种新开发的被称为近红外光免疫治疗（NIR-PIT）的治疗方式目前正在研究中。它使用一种附着在IRDye700DX（IR700）上的单抗，这是一种光吸收染料，并被近红外光激活。这导致细胞因迅速肿胀、起泡和破裂而死亡，使细胞内部内容物与细胞外隔室接触，从而导致强烈的免疫反应。在一项西妥昔单抗联合NIR-PIT的I/II期试验中发现，在不能手术的SCCHN患者中的该治疗方案的ORR为50%。NIR-PIT因其高疗效和低不良事件率，在日本被批准为复发性SCCHN的治疗方案。
结论
R/M SCCHN的管理正迅速发展。虽然目前的系统治疗方法仅限于化疗、抗PD-1免疫治疗和西妥昔单抗，但仍有多种新的方法正在研究中。ICI的最新进展改善了HPV阳性和阴性SCCHN的预后。在这些新的治疗方式中，最有前景的可能是治疗局部复发的NIR-PIT疗法、抗HPV治疗疫苗、HPV阳性R/M SCCHN的HPV特异性CAR-T细胞治疗、靶向治疗与ICIs的结合治疗。基于对癌症生物学进一步的理解，未来对R/M SCCHN的治疗方法可能会针对特定的患者亚群。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
