前列腺癌在全球发病率高，且大部分患者在初诊时已发生转移，且多为骨转移。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗手段仍然有限。骨靶向放射性核素治疗在转移性前列腺癌的临床研究中取得了较好的疗效，具有重要的临床价值和广阔的应用前景。镭-223（Ra-223）于2013年5月通过FDA批准上市，2020年进入中国市场，是目前全球唯一获批的发射α粒子的治疗药物，现已获批用于伴有症状性骨转移且无内脏转移CRPC患者的治疗。以Ra-223为代表的核素治疗已成为mCRPC治疗的热点之一。基于核素的治疗方法在转移性前列腺癌患者的诊疗中具有巨大的应用潜力，有望进一步改善转移性前列腺癌患者生存预后。
基于此，特邀复旦大学附属肿瘤医院医院刘畅教授，分享前列腺癌核素治疗安全性考量。现将精彩内容总结如下，供读者交流。
刘畅
副主任医师
专业与学历：影像医学与核医学，博士
复旦大学附属肿瘤医院 核医学科 副主任医师
专注方向为泌尿系统肿瘤核医学分子影像诊断与治疗。
复旦肿瘤泌尿肿瘤MDT会诊专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA-GU）前列腺癌学组委员
参与编写CSCO、CUA等多部前列腺癌诊疗指南。主持、参与国家自然科学基金等多项课题
入选上海市公共卫生优青计划、上海市医苑新星、抗癌协会雏鹰计划等；以第一作者发表clinical cancer research、Ann Surg Oncol、prostate等多篇SCI及国内核心期刊论文。
发病高、预后差，核素药物破局mCRPC骨转移治疗现状
约90%的mCRPC患者存在骨转移。骨转移阶段是前列腺癌死亡加速期，患者死亡风险激增。与无转移患者相比，前列腺癌骨转移患者的5年生存率显著降低，仅为32.4%。骨骼相关事件（SRE）是mCRPC骨转移患者预后不佳的主要原因，不仅增加患者死亡风险，同时严重影响患者的生存质量。此外，mCRPC患者药物治疗也可增加SRE。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。随着mCRPC不同阶段治疗措施的引入，在原有骨痛的基础上引发代谢紊乱导致骨质疏松已成为相关并发症的重要原因。目前，mCRPC骨转移尚缺乏可以有效延长生存的骨靶向治疗药物，迫切需要新的靶向治疗方式解决这些矛盾。核素进入体内后可参与骨质生成，从而汇聚在病理骨增生活跃部位进行靶向结合。核素治疗成为mCRPC骨转移的重要治疗方法。核素不仅可以显著改善患者骨痛症状、降低有症状性骨相关事件（SSEs）发生率，且III期研究已证实Ra-223能为mCRPC骨转移患者带来生存获益。
规范核素药物使用，镭-223用药安全性高筑堡垒
谈“核”无需色变，规范保障安全
核素治疗对mCRPC骨转移独具优势，但患者往往谈“核”色变。其实，辐射是一种能量传递的形式广泛存在于我们的日常生活中。正常人平均每年接受的辐射暴露量为3.6mSv，其中80%来源于自然环境，20%来源于人体。控制辐射暴露的关键点在于采取合适的防护措施、控制暴露时间和距离。纸张可阻止α粒子穿透，铅衣可防护β粒子穿透，混凝土可阻隔γ粒子穿透。α粒子的辐射距离50-100μm，β粒子的辐射距离可达数米。因此，核素药物规范使用时是安全的。
α粒子安全高，镭-223长短用药均兼顾
在短期安全性方面，Ra-223为α粒子，α粒子的穿透性极弱，纸张或皮肤即可阻挡，患者不会作为放射源危害他人；患者的排泄物无需过多处理，便后冲水两次即可；患者与家人接触不受限。III期研究ALSYMPCA的结果显示，在3/4级药物相关不良事件（AE）中，Ra-223治疗患者发生贫血、中性粒细胞减少的几率与安慰剂组没有显著差异，Ra-223治疗患者发生血小板减少症的机率高于安慰剂组。患者注射Ra-223后即可离开医院，患者周围的人员，包括家里、医生、护士等均无需额外的防护。常用的另一种治疗骨转移的核素药物为Sr-89。Sr-89是β粒子，多项III期研究数据显示，约20%-80% 的患者使用Sr-89后观察到白细胞减少，约30%-80%的患者可观察到血小板减少。白细胞和血小板计数最低点通常发生在注射Sr-89后4-8周。
在长期安全性方面，研究显示，从首次注射开始，Ra-223治疗随访时间可长达3年，证实了Ra-223的长期安全性。骨髓抑制发生率≤3%，继发恶性肿瘤发生率极低。3年随访结束后，Ra-223治疗组和安慰剂组存活患者的比例分别为14%（55/405）vs 7%（12/167）。在另一项长达7年的真实世界研究中，Ra-223的长期安全性再次得到验证。研究的中位OS为15.6个月，治疗引起的最常见的药物相关AE为腹泻（11%）、恶心（9%）、贫血（8%），≥3级AE发生率为11%。
镭-223联合治疗又创获益新高，序贯布局新思路不落其后
镭-223联合治疗再降风险，多项研究有望开创新局面
2021 ASCO-GU会议上公布了Ra-223联合恩扎卢胺 vs 恩扎卢胺治疗mCRPC的II期随机对照研究的结果。该研究共纳入47例进展期mCRPC患者，中位随访时间22个月，主要终点为骨标记物变化和安全性。结果显示，较恩扎卢胺单药，Ra-223联合恩扎卢胺有更好的长期获益，单药组及联合组的rPFS分别为7.35个月vs 11.5个月，OS分别为20.6个月 vs 30.8个月。但该研究分析仅来源于单中心，数据有限，未来仍需进一步扩大样本量。ASCO大会上另一项研究评估了Ra-223+恩扎卢胺+骨保护剂vs恩扎卢胺对降低mCRPC患者骨折率的影响，主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。研究结果显示，Ra-223+恩扎卢胺+骨保护剂（BPA）显著改善mCRPC患者的骨折风险，第一年未用BPA的患者骨折风险为37.1%，第一年使用BPA的患者骨折风险可明显降至2.7%。Ra-223联合尼拉帕利用于既往化疗或未经化疗治疗的mCRPC患者也获得了良好的生存获益趋势，12周时，14%（1/7）受试者PSA下降≥50%，71%（5/7）受试者碱性磷酸酶（ALP）降低≥30%，43%（3/7）ALP降低≥50%，所有受试者均无ALP进展，且联合用药安全性较好。此外，Ra-223联合多西他赛治疗mCRPC患者的III期DORA研究，及Lu-177-PSMA联合多西他赛治疗mCRPC患者的III期PSMAddition研究正在进行中，结果令人期待。
序贯用药疗效与安全均保障，多线治疗柳暗花明又一村
新型内分泌药物（NAH）序贯治疗患者获益优先。NAH治疗后序贯Ra-223有较好的OS获益与安全性。研究显示，阿比特龙或恩扎卢胺序贯Ra-223治疗的中位OS可长达26.9个月-34.5个月。NHA进展且未接受化疗的mCRPC患者使用Lu-177-PSMA vs NHA序贯的III期研究PSMAfore正在进行中。核素序贯化疗治疗的安全性也得到了多项研究证据支持。ALSYMPCA研究中，142例Ra-223组和64例安慰剂组的患者在后线接受了化疗。Ra-223组患者血液学指标的水平和基线相比无显著变化，血红蛋白和中性粒细胞较极限变化的程度在Ra-223组与安慰剂组相似，提示Ra-223对后线化疗的血液学毒性影响较小。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。ALSYMPCA研究提示Ra-223不增强后续化疗的安全性风险。REASSURE研究同样证实，序贯化疗方案不增加后线化疗安全性风险。182例患者在Ra-223治疗后进一步接受了化疗，Ra-223治疗期间及治疗后30天内AE发生率在总人群中为8%；后线化疗期间剂治疗后30天内AE发生率也是8%，但即时序贯化疗的AE率仅5%。核素治疗失败后患者又该何去何从。RALU研究旨在评估Lu-177-PSMA在既往接受过Ra-223治疗的mCRPC患者中的安全性和有效性。自Lu-177-PSMA治疗开始至30天的随访期间，91.8%患者发生了任何级别的AE，20%患者发生了严重AE。常见的3-4级实验室检查异常为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，未发生5级毒性。该研究结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种治疗思路。
小结：mCRPC患者骨转移比例高达84%~92%，且对患者的生活质量和生存有重要影响。核素治疗可以缓解mCRPC患者骨相关症状并延长生存，短期/长期使用核素治疗的安全性均已得到验证。基于核素治疗可控的安全性，联合或序贯其他药物成为可能。目前多项III期研究正在开展，将开创前列腺癌患者全程管理新局面。
科室介绍
复旦大学附属肿瘤医院核医学科创建于1958年，为国家教育部首批影像医学核医学专业硕博士学位授予点，是国家放射性药物临床试验基地、上海市住院医师规范化培训核医学规培基地、复旦大学生物医学影像研究中心的挂靠单位，也是复旦大学核物理与离子束应用教育部重点实验室联建单位之一，也是上海分子影像探针工程技术研究中心，拥有放射性药品IV类许可证，可开展多达26种新型分子影像探针的研发和临床转化。科室的科研和临床服务能力日益提高，多种分子影像探针的临床服务特色，在肿瘤精准诊断、分期、疗效评估和活体内靶点精准评价方面发挥着重要作用。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
