乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75%，该类肿瘤对雌激素受体（ER）信号通路呈依赖性，主要治疗策略为抑制ER信号通路 [1]。当前已经有诸如他莫昔芬、氟维司群等抑制ER通路的药物应用于临床，虽然疗效已取得较大突破，但耐药问题一直亟待解决。近年来，随着生物技术的发展，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术在乳腺癌治疗中展现出无限的治疗潜力，成为新药研发重点。在刚刚结束的SABCS大会上，ARV-471的II期临床试验结果重磅发布，亮眼的数据更加坚定了PROTAC药物在乳腺癌领域的研发脚步。
砥砺前行二十载，PROTAC迎来高速发展时代
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能的小分子或多肽化合物，通过“化学连接子”将靶蛋白结合配体和泛素一蛋白酶体系统（UPS）中标注底物蛋白的E3泛素连接酶配体连接起来，从而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白标记上泛素标签，最终利用UPS降解目标蛋白[2]。
图1 PROTAC靶向蛋白降解机制。POI，目标蛋白；E3 complex，E3 泛素连接酶复合体
PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出，但由于缺乏高亲和性、特异性的E3小分子配体，设计合成的PROTACs分子都是多肽类化合物，难以穿透细胞膜，降解靶蛋白的效果不佳等原因，PROTAC技术发展一直未取得突破性进展。直到2019年，PROTAC药物方才进入临床试验阶段——ARV-110和ARV-471相继开展I期临床试验。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。随后，2020年，ARV-110和ARV-471初步阳性数据发布，才使得PROTAC的临床概念得以验证。自此，PROTAC进入临床转化时代，截至2021年底，至少有15种PROTAC小分子进入临床，其中包括异型双功能PROTAC和分子胶，预计还会有更多药物进入临床[3]。
图2 PROTAC发展历程
ARV-471：循证证据不断更新，开启ER+乳腺癌后线治疗新征程
ARV-471是一款口服、靶向降解ER的PROTAC蛋白降解剂，可诱导野生型和突变型ER降解。在内分泌敏感和耐药异种移植模型中，ARV-471表现出较氟维司群更优异的ER降解和抗肿瘤活性[4]。
图3 ARV-471结构[3]
I期临床试验结果显示[5]，在既往接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌中，ARV-471单药治疗（剂量范围30-700 mg/d）安全性可控，临床获益率（CBR）可达40%（95%CI：26-56）。ER降解高达89%，不同剂量水平的ER降解中位数和平均数分别为67%和64%。
而在刚刚结束的2022SABCS大会上，ARV-471公布了VERITAC II期临床试验数据[6,7]。截至2022年6月6日，该研究共纳入71例接受ARV-471治疗的ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均接受≥1线内分泌治疗≥6个月，≥1 种CDK4/6抑制剂，≤1种化疗治疗。随机接受ARV-471，200mg，QD（n=35）或500mg，QD（n=36）治疗。主要终点为≥24周CBR。
在所有接受治疗的患者中，97.2%为女性，中位年龄为60岁。66.2%的患者ECOG PS 0分，32.4%的患者ECOG PS 1分，54.9%的患者合并内脏转移，57.7%的患者为ESR1突变型。中位既往治疗线数为4（范围：1-10），其中，100%的患者既往接受CDK4/6抑制剂治疗，90.1%的患者既往接受AI治疗，78.9%的患者既往接受氟维司群治疗，73.2%的患者既往接受化疗治疗。
在35例可评估疗效的200mg组患者中，CBR为37.1% (95% CI: 21–55)，36例可评估疗效的500mg组患者中，CBR为38.9% (95% CI: 23– 57)。此外，研究者还发现，ESR1突变乳腺癌患者的CBR更高。在ESR1突变型乳腺癌患者中，200mg组（n=19）CBR为47.4%(95% CI: 24–71) ，500mg组（n=22）54.5% (95% CI: 32–76)。进一步验证了ARV-471单药治疗ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌的良好抗肿瘤活性，尤其是ESR1突变患者疗效更高，未来有助于克服内分泌治疗耐药问题。
表1 CBR
生存期方面，所有患者中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95%CI 1.9-8.3），ESR1突变乳腺癌患者中位PFS为5.7个月（95%CI 3.6-9.4）。
图4 PFS
ER降解方面，研究显示200mg ARV-471的中位ER降解率为69%（范围28%-95%），平均ER降解率为71%。
图5 ER 自动定量分析（AQUA）评分
表2 TEAEs
即使是预后很差的多线治疗后乳腺癌患者，采用ARV-471治疗也能取得良好的获益，CBR接近40%，中位ER降解率达69%，平均ER降解率达71%。对于ESR1突变患者，获益更佳，CBR可达50%左右。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。且不良反应可控，大多数为1-2级。这为内分泌治疗耐药后的治疗提供了新的思路和选择，良好的数据表现也坚定了进一步探索的信念。
总结
经过20年的发展，PROTAC技术已取得质的飞跃。ARV-471在I期、II期研究中均显示出良好的抗肿瘤活性，即使是既往接受多线治疗的ER+晚期乳腺癌患者亦能取得不错的获益，且耐受性良好。目前，ARV-471用于转移性ER+/HER2-乳腺癌二线治疗的III期研究，以及ARV-471联合CDK4/6抑制剂哌柏西利一线治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效、安全性的III期临床试验均在计划开展中[8]。相信未来随着更多循证数据的公布，ARV-471将会进一步拓宽乳腺癌患者治疗格局，帮助其延缓不良结局。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
