随着新一代ADC药物的问世，“HER2低表达”这一概念备受临床重点关注。目前的 HER2 检测算法可以区分 HER2 完全阴性（IHC 0，HER2零）的乳腺癌和 HER2 低表达乳腺癌 [低 (IHC 1+) 或中表达 (IHC 2+，ISH-)]，但由于 HER2 0病例常与 HER2 低病例合并存在，因此我们对 HER2 低表达乳腺癌的临床和生物学认识有限，也仍不清楚HER2低表达乳腺癌与HER2 0乳腺癌遗传特征的差异。为了提供补充信息并揭示 HER2 低表达乳腺癌的分子特征和治疗见解，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队对 HR阴性/HER2低表达乳腺癌（也称为 HER2低表达、三阴性乳腺癌 (TNBC)）进行了多组学研究，并确定了三个亚组：基底细胞样 (BSL)、受体酪氨酸激酶相关 (TKR) 和间充质干细胞样 (MSL)[1]。研究初步结果已在今年的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布。
由于TNBC的高度异质性，早在2019年，邵志敏教授团队就已提出TNBC“复旦分型”，将TNBC分为四种基于mRNA分析的不同亚型，即腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor, LAR）、免疫调节型（immunomodulatory, IM）、基底样免疫抑制型（basal-like immune-suppressed, BLIS）和间质样型（mesenchymal-like, MES）。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。基于此，邵志敏教授团队开展了Ib/II期伞式研究，旨在评估不同分子亚组转移性TNBC患者接受治疗的疗效，初步结果显示，16例可评估患者中有10例（62.5%）免疫调节型TNBC患者接受“三联疗法”可达到客观缓解[2]。而该研究也将HER2低表达TNBC乳腺癌分为三个亚组，基于其不同的临床病理学特征，以寻找潜在的治疗靶点。我们知道，HER2低表达也具有异质性，包括时空异质性、基因异质性、蛋白异质性等，因此对HER2低表达的判读也带来挑战，未来可能需要更加完善HER2低表达检测的方式。在现有HER2低表达检测方式下，目前的研究发现，新一代ADC药物为HER2低表达患者带来了新的靶向治疗可能，并且也有研究探索了在不同HER2表达水平患者中的疗效，并在后续对相关生物标志物进行分析，亦发现即使是对极低表达的IHC1+患者同样有效。而本研究通过外部数据集中进行了验证[1]。有趣的是，TKR亚组（同时存在于 HR阳性和HR阴性 乳腺癌中）激活了 HER2 和下游 MAPK 信号转导。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。体外和体内患者源性异种移植实验显示，酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼或图卡替尼）预处理可以抑制 HER2 信号传导，并通过反馈环诱导无功能 HER2 的累积表达，导致对连续 HER2 靶向ADC的敏感性增加（图1）。
图1 图表摘要
从图2中可以看出，BSL亚组中表现出较为活跃的是mTOR和mTORC1信号通路，因此靶向该通路的抑制剂或许是治疗该亚组的关键；而TKR亚组中，小分子TKI、ADC，还有靶向MAPK信号通路的抑制剂也是可选择的治疗策略；MSL亚组中，Bortezomib和靶向CSCs通路抑制剂或许也是潜在的治疗方案。
图2 HR 阴性和 HER2 低表达乳腺癌亚组的特征要点
总之，该研究确定了HER2 低表达TNBC乳腺癌中，BSL、TKR和MSL三个亚组具有不同的临床病理特征，或许可以此为根据探寻新的有效靶点，从而为HER2 低表达TNBC 亚型提供潜在的治疗策略。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
