基于两项中国研究，探讨食管癌新辅助免疫治疗的临床应用

“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期将分享2项来自中国的新辅助免疫治疗食管癌的研究。第一项来自四川大学华西医院的研究，系统性回顾了食管癌新辅助免疫治疗的临床应用，从作用原理、临床研究和临床挑战三个方面进行了系统梳理；第二项研究来自福建医科大学附属协和医院，主要探讨了食管鳞癌新辅助治疗后残余肿瘤的分布特征，助力临床决策。【肿瘤资讯】有幸邀请到山西省肿瘤医院韩斐教授，结合研究以及临床实践中的热点和难点，阐释食管癌新辅助免疫治疗的应用与价值。

本期特邀专家—韩 斐 教授

韩斐 教授

山西省肿瘤医院胸外二科副主任医师

山西省抗癌协会食管癌专业委员会委员

山西省医师协会胸心外科专业委员会常委

山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员

山西省医师协会临床精准医疗专业委员会委员

山西省抗癌协会老年肿瘤专委员会青年常委

山西省医师协会胸心外科专委会青委常委兼秘书

山西省抗癌协会肺癌专委会青委常委兼秘书

Neoadjuvant immunotherapy for

resectable esophageal cancer: A review可切除食管癌的新辅助免疫治疗[1]

食管癌（Esophageal cancer, EC）是全球最常见的癌症之一，尤其是在中国。尽管治疗取得了进展，但EC的5年生存率仍不理想。对于可切除肿瘤的患者，新辅助放化疗（nCRT）联合食管切除术是主要的治疗手段。然而，nCRT的病理完全缓解（pCR）率为29.2%～43.2%，并不令人满意，大约一半的患者会出现局部复发或远处转移。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此，有必要探索新型有效的治疗策略，以提高临床疗效。利用免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法显著改变了包括EC在内的多种晚期癌症的治疗模式。最近，越来越多的临床证据证明，新辅助免疫治疗可以潜在地改善可切除癌症患者的生存期。此外，越来越多的研究结果支持化疗/或放疗可通过多种机制激活免疫系统的观点，因此化疗/或放疗联合免疫治疗可具有协同抗肿瘤作用。因此，需要评估新辅助免疫治疗对手术可切除EC患者的作用。

图1. 免疫检查点抑制剂抗肿瘤的作用机制

表1. 可切除食管癌新辅助治疗的临床研究

图2. 食管癌新辅助免疫治疗发表的研究（A）放疗反应；（B）病理反应；（C）安全性

专家点评

这个研究系统性回顾了食管癌新辅助免疫治疗的临床应用，从新辅助免疫治疗的作用原理、已完成的和进行中的临床研究、临床中面临的挑战三个方面给我们作了系统的梳理，让我们对食管癌的新辅助免疫治疗有了更加清晰全面的认识。

作用原理方面，研究明确阐述免疫治疗通过调节机体免疫系统杀伤肿瘤，而并非直接杀伤肿瘤细胞，这有别于传统的放化疗，但是与传统的放化疗联用，可以起到有效的协同效应，增加治疗疗效，其中化疗可以通过上调PD-L1表达水平增加免疫治疗疗效已被大家广泛接受，放疗与免疫之间的相关性也正在火热开展，如放疗的旁观者效应就主要是由免疫系统介导的，但放疗与免疫治疗的相关性在临床还未形成广泛共识。

此外，该研究还回顾了既往的食管癌新辅助免疫治疗的相关研究，研究结果显示，在15个研究中，客观缓解率（ORR）为49%～100%，疾病控制率（DCR）为87.5%～100%，R0切除率为80.5%～100%。其中新辅助免疫治疗联合同步放化疗的2个研究结果显示pCR为30.3%～55.6%，主要病理缓解（MPR）则为89%；新辅助免疫治疗联合化疗的多个研究结果显示pCR为16.7%～50%，MPR则为41.7%～72.2%。安全性方面，因不良反应终止治疗的比例为0～15%；新辅助治疗后未进行手术的比例为0～40%，但并非都因为新辅助免疫治疗的相关不良反应；两个研究统计了新辅助治疗造成的手术延期，分别为15.7%和17.2%；3～5级不良反应在不同研究中差异较大，新辅助免疫治疗联合同步放化疗为42.5%～65%，新辅助免疫治疗联合化疗则为3%～56.7%。

以上是相关的研究结论，无论是有效性还是安全性，都给了我们很大的信心，但是现在整体来说，新辅助同步放化疗仍然为这部分患者的标准治疗方案，新辅助免疫治疗在食管癌中仍处于探索阶段。

此外，该研究还就新辅助免疫治疗面临的多方面挑战进行了探讨。在不良反应方面，新辅助免疫治疗联合其他治疗方案相较于单纯使用其他方案，3～5级不良反应发生比例在多个研究中还是偏高，尤其是肺部的不良反应，需要我们在临床中尤其小心；疗效评价方面，现行的pCR及MPR是否适用于新辅助免疫治疗的评估尚存疑问，irPRC（免疫相关病理反应标准）在肺癌的研究中逐渐成熟，但是在食管癌中的价值也不清晰；治疗方案方面，新辅助方案使用的周期次数以及药物用药顺序可能也是影响该方案疗效的重要因素；对于接受新辅助治疗的人群，术后辅助治疗如何进行，是对所有人进行辅助免疫治疗，还是仅针对未达到pCR的人群进行辅助免疫治疗，还是不同人群采取不同的策略，都有待进一步明确；在生物标志物方面，不同于晚期患者，PD-L1表达水平似乎无法区分新辅助免疫治疗的优势人群，TCF-1阳性、CD8阳性T细胞，TMB及其他免疫治疗相关基因可能是更可靠的生物标志物，不过这些都需要进行更大样本的临床研究加以验证。

免疫治疗在食管癌的辅助治疗中已经日趋成熟，现在阵线前移，来到新辅助治疗的阶段，这个研究带领我们看到了很多的希望，但也清晰的展示了很多的还需面临的挑战，我们期待在未来有更多的研究出现，可以更好的帮助我们在食管癌新辅助治疗阶段精准的使用免疫治疗，开启食管癌新辅助治疗新的篇章。

Residual tumor model in esophageal squamous cell carcinoma after neoadjuvant immunochemotherapy: Frequently involves the mucosa and/or submucosa.

新辅助免疫化疗后食管鳞状细胞癌的残留肿瘤模型：常累及黏膜和/或黏膜下层[2]

目的：

在局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）中广泛探索新辅助免疫化疗（nICT）的疗效和安全性。“等待观察”策略是否适用于nICT后的ESCC，目前还缺乏理论依据。本研究旨在初步探讨nICT后ESCC残留肿瘤的分布及消退模式。

方法：

纳入2020年1月至2022年3月在福建医科大学附属协和医院nICT术后行根治性食管切除术的患者。切除标本由一位经验丰富的病理学家重新评估。通过肿瘤消退分级（TRG）评估病理缓解（改良Ryan方案）。TRG 分级分为0级（病理完全缓解）、1级、2级、3级。在第8版AJCC中评估病理分级。非pCR组残留模型分为4型：Ⅰ型，向管腔回归；Ⅱ型，向侵袭前沿回归；Ⅲ型，同心回归；Ⅳ型，分散回归。

结果：

共纳入95例连续患者进行分析。95例患者中76例（80.0%）处于为非pCR（病理完全缓解），9例（9/76，11.84%）在淋巴结中存在分离残留肿瘤。pCR组和非pCR组之间的基线特征无显著差异（P＞0.05）。所有食管壁层的TRG总体分布为TRG 0=28 （28/95，29.5%）、TRG 1=17（17/95，17.9%）、TRG 2=18（18.9%，18/95）和TRG 3=32（32/95，33.7%）。在67例食管壁残留肿瘤患者（TRG≥1）中，63例（63/67，94.0%）在黏膜和/或黏膜下层有残留肿瘤细胞，4例在肌层有分离残留肿瘤（4/67，6.0%）。进一步分析显示8例（8/67，11.9%）患者有黏膜下受累，但无黏膜受累。回归模式的分布为Ⅰ型（n=35，52.2%）、Ⅱ型（n=3，4.5%）、Ⅲ型（n=8，11.9%）、Ⅳ型（n=21，31.3%）。

结论：

黏膜和/或黏膜下层常累及残余恶性肿瘤，常见的回归模型是向管腔回归和随机回归。有机会在nICT之后通过ESCC仔细检测人群亚组中的残留肿瘤。但部分患者仅在肌层或淋巴结中残留肿瘤。应使用适当的评估方案，探讨等待观察策略在nICT后ESCC的临床应用。

表1. pCR组和non-pCR组的基线特征

专家点评

该研究主要探讨了食管鳞癌新辅助治疗后残余肿瘤的分布特征。目前，新辅助治疗联合手术是当前局部晚期食管鳞癌（ESCC）的标准治疗。多项研究显示，新辅助免疫治疗联合化疗（nICT）在治疗局部晚期ESCC的疗效和安全性方面都显示出较好的优势，考虑到手术的创伤性，对接受nICT治疗后的患者是否可以提倡“观望”策略，是目前临床上比较关注的问题。但是，目前nICT后的检查难以准确识别pCR患者，因此需要了解残留癌细胞的分布，总结nICT后ESCC患者残余癌的特征对于临床决策具有重要意义。这项研究就给我们提供了一个比较好的医学证据。

在这项回顾性研究中，对nICT后的95例局部晚期ESCC患者的手术切除标本重新进行病理评估，按照肿瘤消退分级（TRG）评估病理响应，76例（80%）患者为non-pCR，其中9例只在淋巴结有残留肿瘤。将这部分患者根据回归方向性分为四类回归模式，分别为Ⅰ型：向管腔回归，Ⅱ型：向侵入前沿回归，Ⅲ型：同心回归，Ⅳ型：分散回归。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。研究结果显示，在non-pCR患者中，残留肿瘤细胞主要分布在黏膜、黏膜下层、肌肉层、外膜和淋巴结，其中黏膜和黏膜下层比例最高，分别为72.4%和69.7%。在67例食管壁层有残留肿瘤的患者中，常见的回归模式是Ⅰ型（向管腔回归）和Ⅳ型（分散回归），分别占52.2%和31.3%。整体来看，本项研究与既往研究中对食管癌残留肿瘤分布的研究结果相似，为后续研究及临床工作中检测nICT后ESCC人群亚组中残留肿瘤提供了理论依据。

这项研究的主要动机是在食管癌新辅助治疗后引入“观望”策略，在临床评估期间及时检测残留的活肿瘤细胞非常重要，目前，在nICT后临床评估中使用多种方式检测食管残留肿瘤以供决策，例如咬合活检、PET-CT、EUS和细针穿刺（FNA）等。既往研究表明，单一模式无法满足临床需求[3]，并且没有研究集中于内镜活检或EUS在nICT后ESCC中的应用。因此对于检测食管残留肿瘤的方法还需要再进一步探索，为临床提供更多的循证医学证据。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）