CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的独特获益

乳腺癌是威胁全球女性健康最常见的恶性肿瘤，约占女性全身恶性肿瘤的30%[1]。在每年的乳腺癌新发病例中，约3%~10%的患者在确诊时即有远处转移，约30％的早期患者最终将发展为晚期乳腺癌[2]。晚期乳腺癌侵袭性强，恶性程度高，后线治疗复杂且缺乏标准治疗方案，患者的5年生存率仅为20%，给广大乳腺癌患者带来了极大的负担。激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占浸润性乳腺癌的70%[3]。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂作为调控细胞周期的靶向性药物，能够显著抑制晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌增长，并在一定程度上逆转内分泌治疗耐药。目前国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为不伴有内脏危象的晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的首选方案，切实延长了患者的生存预后。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，为我们谈一谈CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的独特获益。

徐兵河

中国工程院院士、北京协和医学院长聘教授、博士生导师

现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员中国医师协会内科医师分会副会长北京乳腺病防治学会理事长St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家

CDK4/6抑制剂的问世开辟了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新格局，为患者带来了良好的生存获益，请您谈一谈其独特的获益源于怎样的作用机制？

徐兵河院士：在HR+乳腺癌中，CDK4和CDK6作为关键的细胞周期调节因子，出现了显著的表达上调，其通过与周期蛋白D（cyclin D）形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB1），从而释放转录因子E2F，驱动细胞周期从DNA合成前期（G1期）过渡到DNA复制期（S期）[4]。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。E2F同时能够促进周期蛋白E（cyclin E）与CDK2的结合，进一步增强RB1的超磷酸化，释放出更多的E2F，推动细胞从G1期到S期的过渡[5]。

CDK4/6抑制剂通过靶向CDK4和CDK6，抑制RB1磷酸化，阻滞乳腺癌细胞从G1期进入S期，从而诱导了细胞凋亡，实现对乳腺癌细胞的杀伤。正常组织由于拥有更多的G0期细胞而并不会受到CDK4/6抑制剂的影响，相较于传统化疗和内分泌治疗有着更高的治疗精准性和特异性，一系列研究数据表明，CDK4/6抑制剂能够显著抑制乳腺癌细胞的生长、阻止疾病复发进展以及提高患者生存获益[6]。

目前中国乳腺癌的发病率呈年轻化趋势，绝经前患者有许多未被满足的需求，既往CDK4/6抑制剂在绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗中的相关研究较少，不过值得欣喜的是，今年有许多临床研究对此进行了探索，请您具体谈一谈CDK4/6抑制剂为此类患者带来的治疗获益？

徐兵河院士：绝经前/围绝经期HR+/HER2-乳腺癌患者由于总体的疾病恶性程度以及复发风险较绝经后患者更高，且年轻患者往往有着更强的卵巢功能和更高的雌激素水平，故其内分泌治疗的排兵布阵更加需要临床医生的重视。目前国内外一系列大型临床试验已逐渐显现出CDK4/6抑制剂在绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者中的独特疗效。MONALEESA-7是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的大型III期临床研究，对比了瑞波西利（Ribociclib）与安慰剂联合内分泌治疗在晚期绝经前或围绝经期乳腺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，瑞波西利联合NSAI及OFS可以显著改善绝经前患者的PFS （23.8 vs 13.0个月，HR=0.553，P 2022年ESMO ASIA大会中，一项基于中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的II期桥接试验同样显示，无论患者绝经状态如何，瑞波西利联合内分泌治疗均能显著改善患者的生存预后。在绝经前乳腺癌患者中，瑞波西利联合NSAI及OFS较安慰剂组显著延长了患者的PFS（27.6 vs 14.7个月，HR=0.672, 95% CI 0.448-1.009），同时提升了患者的ORR（53.6% vs 38.5%），具有良好的安全性[9]。该研究揭示了瑞波西利为中国患者带来的独特获益，也给CDK4/6抑制剂在绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌中的治疗地位增添了切实可靠的临床证据。值得注意的是，2022年SABCS大会公布的RIGHT Choice II期临床试验首次对比了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与医师选择化疗在绝经前/围绝经期侵袭性晚期HR+/HER2-乳腺癌患者(包括内脏危象)中的疗效与安全性。结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗组较化疗组显著延长患者PFS和TTF分别达11.7个月（24.0 vs 12.3个月，HR=0.54，P=0.0007）和10.1个月（18.6 vs 8.5个月，HR=0.45，P=0.0007）。降低疾病进展或死亡风险达46%。瑞波西利联合内分泌治疗可改善几乎全部亚组的治疗获益，包括无内脏危象、无病间隔≥2年、年龄该研究结果表明，对于高侵袭性且伴有内脏危象的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，化疗可能已不再是唯一的选择，瑞波西利联合内分泌治疗相较于化疗可能给患者提供更为显著的生存获益，且安全性好、耐受性高、给药方式方便快捷，有可能改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗格局，值得开展大规模III期临床试验予以证实。综上所述，以瑞波西利为首的CDK4/6抑制剂能够显著改善绝经前/围绝经期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存预后，且具有良好的耐受性。对于存在内脏危象和较高疾病侵袭性的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂同样可能带来不亚于甚至优于化疗的疗效和安全性。我们期待未来能够有更多的临床试验进一步探索CDK4/6抑制剂在绝经前晚期乳腺癌中的治疗地位，给更多的晚期乳腺癌患者带来治疗的福音。

CDK4/6抑制剂联合内分泌药物在绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌中的治疗获益毋庸置疑，那么对于此类患者的后线治疗，或者CDK4/6抑制剂治疗失败的患者而言，又该选择何种治疗策略？

徐兵河院士：CDK4/6抑制剂作为绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的基石，在一线、二线以及后线治疗中都有着不可或缺的地位。目前国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗的标准方案。一系列研究不仅显示为绝经后患者带来长期的临床获益，且能够维持患者的生活质量[11-15]。而在二线和后线治疗中，既往未接受过CDK4/6抑制剂的患者首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。诸多研究表明了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在晚期HR+/HER2-乳腺癌二线治疗中的重要地位[14-18]。对于既往接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗失败的乳腺癌患者， PI3K抑制剂可改善PIK3CA突变的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存预后[19]。AKT抑制剂联合氟维司群治疗也可以改善患者生存。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其他选择还包括mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联合依西美坦等。甚至还有对一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗失败后的二线治疗研究。如果有效，则二线治疗仍然可用CDK4/6抑制剂联合氟维司群进行治疗。 [20]。以上结果提示，瑞波西利等CDK4/6抑制剂已贯穿绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的全程治疗，能够显著延长一线和二线治疗的PFS与OS，极大地降低了复发转移风险，同时保证了患者的生活质量，为患者创造了可持续的长久生存获益。

总结

CDK4/6抑制剂的诞生深刻改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，给无数晚期乳腺癌患者带来了独特的生存获益，也给临床医生提供了更多新的治疗选择。我们期待未来能够有更加丰富的临床试验，进一步挖掘CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的治疗作用，为乳腺癌精准治疗时代的发展添砖加瓦，也为乳腺癌患者带来更多治愈的希望。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）