肝细胞癌（HCC）靶免治疗时代的若干思考

近年来，针对晚期肝细胞癌（HCC）的多款靶向药物、免疫药物以及联合疗法不断涌现并取得突破性进展，患者的预后明显改善，生存时间得到显著延长，晚期HCC的系统治疗进入靶免治疗时代。河南省人民医院李德宇教授，就HCC治疗的现状、靶免治疗最新研究进展、一线治疗目前存在的问题以及晚期HCC系统治疗未来发展方向等若干方面进行了系统梳理。

Q1：HCC是全球发病率居于第6位、死亡率居于第3位的恶性肿瘤。HCC领域中多种治疗手段并存，能否请您简单介绍一下HCC的治疗现状和发展历程？

李德宇教授：肝细胞癌（HCC）在全球的发病率确实很高，其在中国可能更特殊一些，发病率居第4位，死亡率居第2位，发病和死亡情况较全球更为严重。目前HCC的常用治疗方法包括手术切除、消融治疗、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗、靶向和免疫药物治疗等多种手段。治疗中需要根据肿瘤分期和患者状况，重视多学科协作（MDT）的作用，综合采用多种治疗手段对患者进行规范化管理，以达到疗效最大化。外科治疗是肝癌患者获得根治的重要手段。对于肝脏储备功能良好的早中期肝癌患者，手术切除是首选治疗方式。对于肝功能失代偿的患者，肝移植是根治性治疗的手段之一。对于潜在可切除患者，可以通过药物、TACE、HAIC、放疗等手段降期和转化以进行手术切除。对于无法耐受手术的患者，可采用消融、TACE、放疗等手段实现肿瘤局部控制。70%~80%的中国HCC患者在诊断时即处于中晚期，失去了手术机会。对于转移性HCC以及不适合手术或TACE治疗的晚期HCC患者，全身抗肿瘤治疗是延长生存的重要治疗手段。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。2007年，索拉非尼对比安慰剂的SHARP研究获得阳性结果，因此索拉非尼被美国FDA批准用于晚期HCC一线治疗，成为晚期HCC唯一系统治疗的选择。之后10年，晚期HCC一线治疗困境始终没有获得突破。直至2018年之后，随着仑伐替尼和免疫治疗的出现，多项研究显示仑伐替尼、靶免联合、双免疫等方案一线治疗具有更优疗效，为HCC一线治疗带来崭新格局，为晚期HCC患者增添了一线治疗新选择。

Q2：如您所述，仑伐替尼及免疫为基础的联合治疗方案为晚期HCC的一线治疗格局带来了革新，能否请您详细介绍一下相关研究进展？

李德宇教授：2018年公布了REFLECT研究结果，这是一项仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的3期研究，结果显示仑伐替尼的总生存期（OS）不劣于索拉非尼，两组中位OS分别是13.6个月 vs 12.3个月，且仑伐替尼的无进展生存期（PFS）显著更优，两组中位PFS分别是7.4个月 vs 3.7个月[1]。特别是中国患者亚组分析结果显示中国患者中，仑伐替尼一线治疗可将中位OS显著延长至15.0个月（索拉非尼为10.2个月），中位PFS显著延长至9.2个月（索拉非尼为3.6个月）[2]，因而仑伐替尼获批成为全球及中国HCC患者的一线治疗药物，使HCC一线治疗取得进展。随着免疫时代到来，IMbrave150研究首先证实了靶免联合方案的有效性，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可较索拉非尼显著改善患者生存，两组中位OS分别是19.2个月 vs 13.4个月[3]。因此，该方案同样获批成为晚期HCC的标准一线治疗。之后多项3期临床研究结果出炉，ORIENT-32研究证实了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物的疗效，HIMALAYA研究证实了度伐利尤单抗+替西木单抗的有效性，RESCUE研究显示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗疗效良好，这些方案均成为晚期HCC的标准一线治疗方案，为晚期HCC患者带来更多治疗选择。2022年ESMO大会上公布了备受瞩目的LEAP-002研究结果，这是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的3期研究。令人震惊的是OS终点未达到统计学上的显著性。分析其原因，既往3期研究均选择索拉非尼作为对照组，而LEAP-002研究选择疗效更具优势的仑伐替尼作为对照组。研究中仑伐替尼单药组的中位OS长达19个月，远超预期，而试验组中位OS为21.2个月[4]，和预期一致。因此，尽管研究为阴性结果，但具有阳性意义，研究进一步巩固了仑伐替尼一线治疗地位，证实在免疫治疗时代，仑伐替尼一线治疗依旧具有重要作用，可为患者带来长期生存获益。

Q3：那么在存在多种靶向和免疫治疗选择的情况下，您认为晚期HCC一线治疗中还存在哪些问题？

李德宇教授：首先，选择适合于我国HCC患者的治疗方案至关重要。我国HCC患者独具特征，例如80%以上的HCC患者为乙肝相关HCC，相当部分患者接受过介入治疗等。如何选择更适合我国患者的治疗方案对于临床实践是重要问题。例如LEAP-002研究中，亚组分析显示乙肝相关HCC患者可从仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗中获益，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此针对这部分患者进一步分析，有望寻找出可从方案中获益的人群。其次，除了疗效外，选择治疗方案时必须兼顾安全性，制定治疗方案时，应全面考虑患者特征、既往治疗和合并症情况，在治疗过程中应做好不良反应（AE）管理。定期监测，做好患教，发现AE及时处理，在取得疗效的同时也要保证患者生活质量。尽管目前晚期HCC患者的治疗不断取得进展，但是仍然有部分患者不能获益于系统治疗，如何筛选出治疗优势人群依旧是目前临床上的难题，需要积极探索各个治疗方案的疗效预测标志物。

Q4：您对晚期HCC的系统治疗未来有何展望？哪些热点发展方向值得探索？

李德宇教授：目前已有研究显示局部治疗和免疫靶向全身治疗的联合治疗模式可为部分经选择的晚期HCC患者带来获益，局部与全身治疗的联合是目前研究的热点。联合治疗方式适合于哪些患者？最佳联合方式是什么？这些都需要在将来的研究中进一步探索。如前所述，如何筛选出不同系统治疗方案的获益人群也是目前的研究热点。期待能够发现靶向及免疫治疗的疗效预测生物标志物，实现HCC的精准治疗。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）